W każdej chwili, a obowiązkowo po 48 godzinach, o ile nie ma znaczącej poprawy, należy zweryfikować, czy nie ustalono błędnego rozpoznania, czy brak poprawy lub pogorszenie nie sugeruje rozwoju sepsy oraz – zwłaszcza u osób leczonych niedawno antybiotykiem – czy nie mamy do czynienia z antybiotykoopornością.

W amerykańskim dokumencie opracowanym przez specjalistów medycyny ratunkowej wymieniono liczne choroby, które mogą zostać błędnie zinterpretowane jako OOZN. Są to m.in.: tętniak rozwarstwiający aorty, zapalenie pęcherzyka i dróg żółciowych, ropień kanału kręgowego, kamica układu moczowego, zapalenie płuc, zatorowość płucna, zmiany zakrzepowo-zatorowe w tętnicy nerkowej, zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie uchyłków, ciąża ektopowa, ropień jajnika i jajowodu.⁵ Jak widać, z pozoru prosta do rozpoznania choroba może być przyczyną licznych pułapek diagnostycznych.

Autorzy sugerują, aby w sytuacji, gdy objawy mogą wskazywać na rozwój poważniejszej choroby (np. sepsy), pacjenta skierować do szpitala. Zalecają także pójście do specjalisty (w domyśle – szpitala) wówczas, gdy: występują objawy znacznego odwodnienia, chory nie jest w stanie przyjmować płynów i leków doustnie, pacjentem z OOZN jest ciężarna oraz jeżeli chory spełnia kryteria podwyższonego ryzyka rozwoju powikłań (ma stwierdzone strukturalne lub czynnościowe zaburzenia w zakresie układu moczowego oraz jest w immunosupresji lub choruje na cukrzycę).

Przepisywanie antybiotyków w OOZN według NICE

Według ekspertów NICE naczelną zasadą przy przepisywaniu antybiotyków w leczeniu OOZN powinno być wzięcie pod uwagę lokalnych danych dotyczących antybiotykooporności. Zalecenie to jest uniwersalnie powtarzane w wielu dokumentach i muszę przyznać, że mam pewien kłopot z jego skomentowaniem (patrz niżej). Według danych z 2012 r. codziennie w Europie antybiotyki otrzymuje średnio 21 na każde 1000 osób – w przodującej w tym rankingu Francji jest to aż 30 na 1000 osób.⁶ Nie należy się zatem dziwić, że antybiotykooporność jest zjawiskiem narastającym lawinowo.

Dokument NICE podaje odsetek oporności E. coli na poszczególne antybiotyki w Anglii. Wynika z niego, że na cefaleksynę stwierdzono oporność w 9,9% posiewów, na cyprofloksacynę – w 10,6%, na amoksycylinę z kwasem klawulanowym – w 19,8% i na trimetoprim – w 30,3% (z różnicami regionalnymi). Autorzy powołują się tu na kwartalny krajowy raport oporności drobnoustrojów na antybiotyki. W internecie są dostępne szczegółowe raporty dotyczące zastosowania antybiotyków w różnych wskazaniach oraz dane na temat oporności bakterii w Wielkiej Brytanii.⁷ Raport European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) z 2017 r. (zaktualizowany w styczniu 2019 r.) zawiera takie dane dla całej Europy, w tym także dla Polski. Dane te są przerażające, ponieważ wskazują, że nasz kraj znajduje się na przedostatnim miejscu, jeżeli chodzi o wrażliwość drobnoustrojów na antybiotyki (gorzej jest tylko w Bułgarii). Odsetek drobnoustrojów wrażliwych na wszystkie badane grupy antybiotyków (aminopenicyliny, karbapenemy, fluorochinolony, cefalosporyny III generacji, aminoglikozydy) w analizowanych posiewach wynosił w naszym kraju 26%; w Finlandii, przodującej w stawce – przekracza 60%. Odsetek posiewów, w których wyhodowano bakterie oporne na wszystkie 5 grup antybiotyków, w 2017 r. w Polsce wynosił 10% (dla porównania: w Bułgarii przekraczał 25%, a w Finlandii, Islandii, Norwegii, Danii i Holandii mieścił się w przedziale 3-4%). Raport ten jest niezwykle interesujący i wart wnikliwej lektury – wskazuje na przykład, że na fluorochinolony w 2017 r. opornych było 25-50% badanych posiewów E. coli. Oczywiście opisane tu dane nie dotyczą wyłącznie posiewów moczu, ale materiał ten był znacząco reprezentowany w zestawieniu.⁸

Osobiście otrzymuję półroczne raporty ze szpitalnej pracowni bakteriologicznej ze szczegółowym wykazem wyhodowanych drobnoustrojów (z podaniem źródła materiału biologicznego i antybiotykoopornością). Dla przykładu: w ostatnim zestawieniu stwierdzono, że aż 53% wyhodowanych szczepów E. coli nie było wrażliwych na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, 32% – na gentamycynę, 43% – na cyprofloksacynę i 46% – na trimetoprim/sulfametoksazol. Z kolei 100% wyhodowanych szczepów E. coli było wrażliwych na imipenem, meropenem i amikacynę.

Można jednak założyć, że większość lekarzy praktyków, zwłaszcza specjalistów medycyny rodzinnej, nie może odwołać się do żadnego wiarygodnego źródła opisującego aktualny stan antybiotykooporności, zwłaszcza w wymiarze lokalnym. Krótka sonda, jaką przeprowadziłem wśród lekarzy tej specjalności, wskazała na to, że nie mają oni dostępu do tego rodzaju materiałów, oraz na ogromną popularność cyprofloksacyny jako antybiotyku pierwszego wyboru.

NICE wskazuje na wybór antybiotyku doustnego w leczeniu pierwszego rzutu, o ile pacjent jest w stanie przyjmować lek doustny oraz jego stan nie jest na tyle ciężki, by wymagał terapii dożylnej (hospitalizacja nie jest konieczna). W przypadku zastosowania antybiotyku dożylnego należy po zweryfikowaniu wyniku posiewu i antybiotykooporności przejść na lek doustny, jeśli jest to możliwe.

Wybór leku pierwszego rzutu według ekspertów NICE jest dość wąski (u kobiet nieciężarnych i mężczyzn w wieku co najmniej 16 lat):

• cefaleksyna 500 mg 2-3 ×/24 h, z możliwością maksymalizacji dawki do 1,5 g 3-4 ×/24 h w ciężkich zakażeniach przez 7-10 dni
• cyprofloksacyna 500 mg 2 ×/24 h przez 7 dni
• amoksycylina z kwasem klawulanowym 500/125 mg 3 ×/24 h przez 7-10 dni (o ile posiewy są dostępne i wskazują na wrażliwość)
• trimetoprim 200 mg 2 ×/24 h przez 14 dni (o ile posiewy są dostępne i wskazują na wrażliwość).

Jak widać, zalecenia dotyczące dwóch ostatnich leków tylko pośrednio dotyczą wyboru terapii empirycznej; u pewnego odsetka pacjentów posiew wykonuje się zapewne przy objawach prodromalnych lub/i wyłącznie w związku z występowaniem bezobjawowych zmian w badaniu moczu, nie włącza się jednak leczenia. Decyzja o terapii jest wówczas opóźniona, co może skutkować rozwinięciem się objawowego OOZN w ciągu 2-3 dni (a wtedy są już dostępne wyniki posiewów i antybiogramu).

Przy zastosowaniu cyprofloksacyny autorzy sugerują rozważenie kwestii bezpieczeństwa, podkreślając, że według European Medicines Agency (EMA) lek może powodować poważne działania niepożądane ze strony mięśni, ścięgien, kości i układu nerwowego (stanowisko EMA opublikowano miesiąc po wytycznych NICE, ale w październiku 2018 r. pierwsze informacje o jego treści były już dostępne w internecie).⁹ Ponieważ mam wrażenie, że świadomość poważnych powikłań po zastosowaniu fluorochinolonów nie jest w środowisku lekarzy praktyków dostateczna, warto za EMA i amerykańską Food and Drug Administration (FDA) pokrótce je omówić.^9,10 Wymienia się tu: zapalenie ścięgien i ich zerwanie, bóle kończyn, parestezje, depresję, zmęczenie, zaburzenia pamięci, snu, upośledzenie wzroku, słuchu oraz odczuwania smaków i zapachów. EMA i FDA zwracają uwagę przede wszystkim na ryzyko zapalenia i zerwania ścięgna Achillesa, które może pojawić się już po 48 godzinach od włączenia leków z tej grupy, ale uszkodzenie to może także się rozwinąć wiele miesięcy po zaprzestaniu ich stosowania; jest szczególnie wysokie u pacjentów przyjmujących jednocześnie steroidy oraz u osób w podeszłym wieku.^9,10 Uznając wagę opisanych powikłań, EMA formułuje wiele przeciwwskazań do stosowania leków z tej grupy; w odniesieniu do tematu niniejszego artykułu jedno z nich brzmi następująco: leku nie wolno przepisywać w zakażeniach układu moczowego nieprzekraczających pęcherza moczowego (czyli w zakażeniach, w których ryzyko wynikające z samego zakażenia nie usprawiedliwia narażenia pacjenta na objawy niepożądane leku).⁹ Eksperci FDA uważają, że leki z tej grupy można zastosować jedynie przy braku alternatywnych terapii. Zwraca się także uwagę na ryzyko wydłużenia odstępu QT i rozwoju zaburzeń rytmu o typie torsade de points.

Inne źródła potwierdzają stanowisko NICE. W odniesieniu do trimetoprimu z sulfametoksazolem (w odróżnieniu od NICE większość bowiem dotyczy tego właśnie połączenia) uważa się, że lek ma zastosowanie w terapii niepowikłanych ZUM jedynie wówczas, gdy lokalne wskaźniki oporności w posiewach są niższe niż 20%. Podkreśla się, że trimetoprim/sulfametoksazol pozostaje doskonałym i wysoce skutecznym lekiem w tych przypadkach, w których potwierdzono wrażliwość. Ta sama uwaga dotyczy fluorochinolonów, przy czym w przypadku leku stosowanego w OOZN lokalne wskaźniki oporności nie mogą przekraczać 10%.

Pacjent w cięższym stanie ogólnym, w sytuacji gdy wymiotuje, nie może przyjmować preparatów doustnych lub objawy mogą sugerować sepsę, powinien zacząć leczenie od następujących leków podawanych dożylnie (z założeniem, że możliwe i uzasadnione jest ich łączenie):

• cefuroksym 750 mg – 1,5 g 3-4 ×/24 h
• ceftriakson 1-2 g 1 ×/24 h
• gentamycyna 5-7 mg/kg 1 ×/24 h (pierwsza dawka) i później pod kontrolą stężenia we krwi
• amikacyna 15 mg/kg 1 ×/24 h (pierwsza dawka; bez przekraczania dawki jednorazowej 1,5 g) i później pod kontrolą stężenia we krwi (ale maksymalnie 15 g na całą kurację)
• amoksycylina z kwasem klawulanowym 1,2 g 3 ×/24 h (tylko w zestawieniu z innym lekiem lub o ile posiewy są dostępne i wskazują na wrażliwość; komentarz odautorski jak wyżej)
• cyprofloksacyna 400 mg 2-3 ×/24 h (z zastrzeżeniami dotyczącymi bezpieczeństwa jak wyżej; generalna zasada: gdy spodziewane korzyści przekraczają ryzyko związane ze zdarzeniami niepożądanymi).

Leczenie dożylne drugiego rzutu powinno być przedmiotem konsultacji ze specjalistą – mikrobiologiem.

W odniesieniu do kobiet ciężarnych z OOZN w pierwszym rzucie NICE sugeruje podawanie cefaleksyny doustnie lub cefuroksymu dożylnie (dawkowanie – jak wyżej). Dzieci, które ukończyły 3 m.ż., lecz mają mniej niż 16 lat, powinny otrzymać w pierwszym rzucie terapii doustnej cefaleksynę lub amoksycylinę z kwasem klawulanowym (o ile posiewy są dostępne i wskazują na wrażliwość). Leki pierwszego wyboru przy leczeniu dożylnym to: cefuroksym, ceftriakson, gentamycyna i amikacyna (nie wymienia się tu – w przeciwieństwie do dorosłych – ani amoksycyliny z kwasem klawulanowym, ani cyprofloksacyny, niezalecanej w tej grupie wiekowej).

W omówieniu opisanych powyżej zaleceń autorzy uzasadniają je, odnosząc się do literatury. Wskazują na wstępie, aby w leczeniu bólu towarzyszącego OOZN unikać niesteroidowych leków przeciwzapalnych, oraz podkreślają rolę właściwego nawodnienia w terapii i zapobieganiu OOZN. W komentarzu dotyczącym wyboru antybiotyków opisują ważniejsze prospektywne, randomizowane badania, w których oceniano skuteczność leczenia OOZN (warto jednak podkreślić, że stosunkowo nieliczne były prace, w których wyodrębniano OOZN jako jednostkę chorobową; zazwyczaj były to powikłane zakażenia dróg moczowych, wśród których OOZN było tylko jednym z rozpoznań). W odniesieniu do większości swoich wytycznych autorzy piszą, że zostały one sformułowane na podstawie publikacji niskiej, a nawet bardzo niskiej jakości (low and very low quality evidence). Zalecenia dotyczące dzieci sformułowano, bazując na jedynym przeglądzie systematycznym.¹¹ W tym miejscu warto jednak polecić Czytelnikowi pracę polskich autorów omawiającą współczesne standardy leczenia zakażeń dróg moczowych u dzieci.¹²

NICE wiele miejsca poświęca kwestii bezpieczeństwa antybiotyków. U 2% do nawet 25% osób leczonych antybiotykami występuje biegunka. Interesujące, że do 10% ogółu populacji podaje w wywiadzie uczulenie na penicylinę, podczas gdy prawdziwe uczulenie dotyczy tylko ok. 10% z tej liczby. Powyżej omówiono już powikłania związane ze stosowaniem fluorochinolonów i zastrzeżenia wobec tych leków zawarte w stanowiskach EMA i FDA; autorzy NICE dodają jeszcze, że leki te nie powinny być przepisywane dzieciom i młodym dorosłym w fazie wzrastania. Wskazują także na konieczność unikania fluorochinolonów podczas ciąży oraz na teratogenne działanie trimetoprimu (antagonisty kwasu foliowego), który jest w związku z tym przeciwwskazany podczas ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. Zalecają także, aby aminoglikozydów nie stosować dłużej niż 7 dni.