NICE zwraca uwagę na jeszcze jeden problem. Pomimo wieloletniej obecności na rynku farmaceutycznym bardzo niewiele szczepów bakteryjnych zyskało oporność na nitrofurantoinę i fosfomycynę (wrażliwość przekraczająca 80-90% w posiewach uzyskanych z dróg moczowych), mogą być to zatem cenne leki w leczeniu ZUM. Niemniej chociaż leki te są bardzo skuteczne (osiągając wysokie stężenie w moczu, bardzo słabo penetrują do tkanek, dlatego nie powinny być stosowane w zakażeniach przekraczających pęcherz moczowy), według Infectious Diseases Society of America (IDSA) ich zastosowanie powinno się ograniczać do leczenia niepowikłanego zakażenia pęcherza moczowego u kobiet. Do tej grupy leków należy jeszcze dodać popularny w krajach skandynawskich piwmecylinam (piwampicylinę) – w internecie dostępna jest ulotka tego leku w języku polskim, ale nie znalazłem go na liście preparatów zarejestrowanych w naszym kraju.^4,6,13,14

Za ważne uznać należy stwierdzenie, że uzyskanie informacji o braku wrażliwości bakterii na zastosowane leczenie po otrzymaniu opisu posiewu powinno zawsze skłaniać do zmiany antybiotyku zgodnie z antybiogramem, także gdy obserwuje się ewidentną poprawę kliniczną. Zasada ta powinna być w OOZN bezwzględnie przestrzegana, co oznacza, że z chorymi leczonymi doustnym antybiotykiem w trybie ambulatoryjnym należy się skontaktować i powtórnie zaprosić ich na wizytę. Nie trzeba jej natomiast ściśle przestrzegać w niepowikłanym zakażeniu pęcherza moczowego u kobiet.

O tym, jak bardzo indywidualne i „regionalne” musi być podejście do empirycznego leczenia ZUM i OOZN, może świadczyć fakt, iż w regionach USA, w których w raportach mikrobiologicznych często donosi się o bakteriach wytwarzających β-laktamazy o rozszerzonym zakresie działania, w terapii takiej pierwszego rzutu zaleca się stosowanie karbapenemów, a gdy istnieje obawa, że zakażenie jest wywołane przez oporne na leczenie szczepy Pseudomonas – ceftazydym z awibaktamem lub ceftolozan z tazobaktamem.^5,13 Amerykańscy eksperci sugerują, aby w OOZN o ciężkim przebiegu w leczeniu pierwszego rzutu rozważyć także ampicylinę z gentamycyną, piperacylinę z tazobaktamem oraz ampicylinę z sulbaktamem (o ile podejrzewa się zakażenie spowodowane przez enterokoki), a gdy prawdopodobna etiologia OOZN jest inna niż Enterococcus – także aztreonam i imipenem (oprócz wymienionych powyżej w dokumencie NICE).⁵

Lekami ostatniego rzutu, których podanie może być skuteczne w OOZN wywołanych szczepami wieloopornymi, są kolistyna i tygecyklina. W jednym z badań stwierdzono, że 87-100% szczepów P. aeruginosa i Acinetobacter baumannii pochodzących z moczu i niewrażliwych na wiele leków (w tym na ceftazydym i meropenem) wykazywało wrażliwość na kolistynę. Tygecyklina słabo penetruje do moczu i osiąga relatywnie niskie stężenie w osoczu, dlatego gdy nie ma innej opcji terapeutycznej, w OOZN wywołanych szczepami wieloopornymi należy ją stosować w dużej dawce nasycającej (200-400 mg/24 h), a następnie 100-200 mg/24 h. Uważa się, że tygecykliny nie należy stosować w monoterapii, lecz należy łączyć ją z karbapenemem, kolistyną lub aminoglikozydem. W odniesieniu do tej ostatniej grupy leków źródła różnicują wartość poszczególnych preparatów w leczeniu OOZN wywołanego bakteriami opornymi na karbapenemy i ceftazydym – wykazano dużą wrażliwość P. aeruginosa i Acinetobacter baumannii na amikacynę, podczas gdy narasta oporność na gentamycynę i tobramycynę.¹⁴ Dokładnie taki sam obraz wyłania się z danych przytoczonych przeze mnie powyżej, pochodzących z pracowni mikrobiologii szpitala, w którym prowadzę oddział kliniczny.

Przegląd piśmiennictwa upoważnił NICE do komentarzy w dwóch kolejnych kwestiach, a mianowicie: czasu leczenia i drogi podania antybiotyku w OOZN.

Niestety, także w tym przypadku jakość danych (badań klinicznych) nie należy do najwyższych. W większości dostępnych analiz systematycznych stwierdzono, że stosowanie antybiotyków w OOZN przez 7 dni w porównaniu z 10, przez 7-14 dni w porównaniu z 14-42 lub przez 5 dni w porównaniu z 7-14 nie różniło się pomiędzy sobą skutecznością. Analiza danych pochodzących z tych dokumentów jest jednak o tyle utrudniona, że w wielu „skróconych” protokołach stosowano od jednej do kilku dawek dożylnych, po których następowało przejście na lek podawany drogą doustną (taki „łączony” lub „sekwencyjny” sposób leczenia jest rekomendowany w zaleceniach IDSA oraz European Society for Microbiology and Infectious Diseases [ESMID] – patrz niżej). W podsumowaniu tych rozważań eksperci NICE zaproponowali, aby dla maksymalizacji skuteczności i minimalizacji ryzyka zdarzeń niepożądanych u kobiet niebędących w ciąży i mężczyzn >16 r.ż. stosować:

• cyprofloksacynę przez 7 dni
• cefaleksynę i amoksycylinę z kwasem klawulanowym przez 7-10 dni
• trimetoprim przez 14 dni.

Kobiety w ciąży powinny otrzymywać cefaleksynę w postaci doustnej przez 7-10 dni, a w przypadku rozpoczęcia terapii od cefuroksymu podawanego dożylnie należy stosować go przez 48 godzin, a następnie (po weryfikacji wyników posiewu i antybiogramu) podawać w postaci doustnej (łącznie do 7 dni). U dzieci od 3 m.ż. do 16 r.ż. zalecono analogiczne postępowanie, przy czym w tej grupie wiekowej czas leczenia po pierwszych 48 godzinach terapii dożylnej powinien być przedłużony do łącznie 10 dni.

Eksperci NICE uważają, że antybiotyki podawane doustnie i dożylnie są równie skuteczne w leczeniu powikłanych ZUM, w tym także OOZN. Bardzo ograniczone dane niskiej jakości wskazują na większą częstość wyleczeń „mikrobiologicznych” (tj. wyższy odsetek ujemnych posiewów pobranych po leczeniu) w przypadku, gdy antybiotyk był podawany parenteralnie. Nie ma także powodu, aby uznać szczególne zalety sekwencyjnej drogi podawania antybiotyków (dożylna i później doustna); podstawowym kryterium wyboru drogi dożylnej jest niemożność przyjęcia leku drogą doustną oraz ciężki stan ogólny pacjenta.

Zalecenia NICE należy zestawić z dokumentem, który ciągle obowiązuje, mimo że upłynęło już 8 lat od jego opublikowania. Są to wytyczne dotyczące ZUM (w tym OOZN) u kobiet opracowane przez IDSA oraz ESMID. Nie sposób nie wyrazić zdziwienia, że eksperci obu wymienionych towarzystw nie aktualizują swoich zaleceń mimo eksplozji problemu narastającej antybiotykooporności. Być może wytłumaczeniem niewydawania aktualizacji jest to, że w tym czasie nie przeprowadzono znaczących, prospektywnych badań z randomizacją dotyczących tego zagadnienia, oraz to, że poza nielicznymi wyjątkami na rynku nie pojawiły się nowe preparaty antybakteryjne stanowiące przełom w dotychczasowej terapii ZUM.

Zalecenia IDSA/ESMID różnią się w kilku istotnych punktach od opisanych powyżej wytycznych NICE, a mianowicie:¹⁵

• u pacjentek, których nie trzeba hospitalizować, dobrym wyborem jest zastosowanie cyprofloksacyny 500 mg 2 ×/24 h przez 7 dni, poprzedzone lub nie jednorazową dawką tego leku podaną dożylnie (w polskich warunkach byłby to SOR). Lek należy wybierać wyłącznie w regionach, w których oporność drobnoustrojów na cyprofloksacynę nie przekracza 10% (poziom rekomendacji A-I). Zamiast cyprofloksacyny podawanej dożylnie można zastosować jednorazowo 1 g ceftriaksonu lub skumulowaną 24-godzinną dawkę aminoglikozydu (B-III). Jeżeli lokalna oporność drobnoustrojów na cyprofloksacynę przekracza 10%, jednorazowe podanie wskazanych wyżej dawek ceftriaksonu lub aminoglikozydu jest obligatoryjne (B-III)
• alternatywę stanowi także stosowanie cyprofloksacyny w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu 1000 mg 1 ×/24 h przez 7 dni lub lewofloksacyny 750 mg 1 ×/24 h przez 5 dni (B-II). Również w tym przypadku, jeśli lokalna oporność drobnoustrojów na cyprofloksacynę przekracza 10%, rekomendowane jest jednorazowe podanie wyżej wskazanych dawek ceftriaksonu lub aminoglikozydu dożylnie (B-III)
• trimetoprim/sulfametoksazol 160/800 mg 2 ×/24 h przez 14 dni jest dobrym wyborem w leczeniu OOZN, jeżeli udowodniona została wrażliwość uropatogenu na ten lek (A-I). Jeżeli nie ma takiej informacji, leczenie trimetoprimem/sulfametoksazolem powinno być poprzedzone jednorazowym podaniem wyżej wskazanych dawek ceftriaksonu lub aminoglikozydu dożylnie (B-III)
• doustne antybiotyki β-laktamowe są mniej skuteczne w leczeniu OOZN (B-III). Przy wyborze leków z tej grupy rekomenduje się jednorazowe podanie wyżej wskazanych dawek ceftriaksonu lub aminoglikozydu dożylnie. Leczenie antybiotykiem β-laktamowym powinno trwać 10-14 dni
• u kobiet wymagających hospitalizacji i terapii preparatem dożylnym w leczeniu empirycznym należy zastosować: fluorochinolon; aminoglikozyd z dodaniem ampicyliny lub bez tego leku; cefalosporynę o szerokim zakresie działania lub penicylinę o szerokim zakresie działania z dodaniem aminoglikozydu lub bez tego leku; antybiotyk karbapenemowy.

W komentarzu autorzy dodają, że o ile w leczeniu zapalenia pęcherza można zaakceptować stosowanie empiryczne leku, na który oporność wynosi do 20%, o tyle w przypadku OOZN wartość tę należy ustalić maksymalnie na 10% (choć nie wiadomo dokładnie, jaki poziom oporności powinien wyeliminować antybiotyk spośród preparatów pierwszego wyboru w terapii empirycznej). Wskazują także, że na ryzyko oporności drobnoustrojów na dany lek wpływa jego zastosowanie w okresie 3-6 miesięcy przed aktualnym epizodem zakażenia. W badaniach amerykańskich wykazano również, że niezależnym czynnikiem ryzyka oporności na trimetoprim/sulfametoksazol jest podróż poza USA 3-6 miesięcy przed obecnym epizodem ZUM (prawdopodobny kontakt z występującymi endemicznie drobnoustrojami opornymi na ten lek). Do innych czynników ryzyka oporności drobnoustroju na stosowany lek przeciwbakteryjny należą powikłany charakter ZUM, wiek >60 r.ż., przewlekła choroba współistniejąca, niedawna hospitalizacja.¹⁴

Wreszcie – i ten argument wydaje się ważny i uniwersalny – autorzy wskazują, że posługiwanie się przy wyborze antybiotyku w leczeniu OOZN u kobiet w środowisku domowym wynikami oporności drobnoustrojów pochodzącymi z laboratoriów mikrobiologicznych lokalnych szpitali może być w nadmiernym stopniu „obciążone” opornością wykazywaną przez drobnoustroje szpitalne, a więc nie odzwierciedlającą realiów dotyczących oporności bakterii środowiskowych. Dobrze ilustruje to przykład z laboratorium mikrobiologicznego szpitala, w którym pracuję – zapewne sytuacja środowiskowa nie jest aż tak dramatyczna, jak wynika to z przytoczonych danych szpitalnych.

Dokument European Association of Urology (EAU) zaleca cefalosporyny (cefpodoksym i ceftybuten) i fluorochinolony (cyprofloksacynę i lewofloksacynę) jako podstawowe leki mające zastosowanie w empirycznej terapii niepowikłanego OOZN. W przypadku wyboru terapii dożylnej (z motywów podobnych jak w zaleceniach NICE) autorzy dokumentu w pierwszym rzucie rekomendują cyprofloksacynę i lewofloksacynę oraz cefotaksym i ceftriakson, natomiast w drugim – piperacylinę z tazobaktamem, cefepim, ceftolozam z awobaktamem, amikacynę, imipenem z cylastatyną i meropenem (dwa ostatnie wyłącznie przy podejrzeniu zakażenia wywołanego przez drobnoustroje wielolekooporne). Autorzy EAU podkreślają, że z wyjątkiem OOZN u ciężarnych po leczeniu (które powinno w przypadkach niepowikłanych trwać standardowo 7-10 dni) nie trzeba wykonywać kontrolnego posiewu. Zalecają, aby w przypadku poprawy po wstępnej terapii parenteralnej przechodzić w najkrótszym możliwym czasie na preparaty doustne.

W powikłanym OOZN autorzy sugerują, aby w pierwszym rzucie stosować amoksycylinę z aminoglikozydem, cefalosporynę II generacji z aminoglikozydem lub cefalosporynę III generacji. W odniesieniu do cyprofloksacyny zalecają (podobnie jak w przypadku niepowikłanego OOZN), aby lek ten stosować wyłącznie, gdy lokalna oporność patogenów nie przekracza 10%. Autorzy podkreślają także, aby nie stosować fluorochinolonów u pacjentów hospitalizowanych na oddziałach urologicznych oraz jeżeli leki te były podawane w okresie poprzedzających 6 miesięcy. Eksperci EAU nie omawiają natomiast dokładnie problemu innych przeciwwskazań do stosowania leków z tej grupy.¹⁶

Czego Czytelnik nie dowie się z wytycznych NICE (a być może chciałby zapytać…)

Jak wspomniano na wstępie, NICE opracowuje bardzo szczegółowe dokumenty dotyczące postępowania w konkretnych jednostkach chorobowych. Precyzyjne rekomendacje muszą być oparte na dowodach naukowych dobrej jakości, nie można zatem ich formułować, jeśli nie dysponujemy wnioskami z badań klinicznych wysokiej jakości.

Przy omawianiu leczenia zakażeń dróg moczowych, w tym w szczególności OOZN, należałoby poruszyć jeszcze kilka wątków. Warto jednak podkreślić, że wszelkie rekomendacje dotyczące postępowania są niemal w całości oparte na opiniach ekspertów z uwagi na brak badań spełniających założenia medycyny opartej na dowodach (EBM – evidence based medicine).

Pierwszy z wątków to aspekt geriatryczny, a zwłaszcza występowanie ZUM w zakładach opieki długoterminowej (LTCF – long-term care facilities). NICE odnosi się do zakażeń nabytych w środowisku (community-acquired), a więc nie omawia szczególnej sytuacji, jaką jest ZUM w szpitalu. LTCF to instytucje szczególne, bo stanowią dla wielu seniorów ich „naturalne” środowisko, choć jest ono od naturalnego bardzo dalekie. Nykturia, nietrzymanie moczu, zaburzenia odpływu moczu, upośledzenie procesów odpornościowych, liczne choroby współistniejące (z cukrzycą na czele) to tylko niektóre z czynników usposabiających do rozwoju ZUM u osób starszych. Dane europejskie wskazują, że u 3-4% ogółu pensjonariuszy tych instytucji występują zakażenia, przy czym ok. 30% z powikłań infekcyjnych w tej grupie to ZUM. Około 4% ogółu seniorów z LTCF przyjmowało antybiotyki podczas jednego z audytów europejskich; w 30% przypadków z powodu ZUM, a w 6% – by zapobiec temu zakażeniu. Jest to jednak postępowanie nieuzasadnione, ponieważ mimo że podawanie antybiotyków profilaktycznie istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia ZUM de novo, to jednak koszt w postaci powikłań i lekooporności jest w tym kontekście absolutnie nie do zaakceptowania. Nie ma także uzasadnienia dla profilaktyki antybiotykowej przy cewnikowaniu.¹⁷ Dane włoskie wskazują na bardzo wysoki odsetek antybiotykooporności wśród seniorów przebywających w LTCF: E. coli jest oporna w 46% przypadków na cefalosporyny III generacji i w 8% na karbapenemy; Proteus mirabilis oporna w 61% na cefalosporyny III generacji i w 13% na karbapenemy; K. pneumoniae oporna w 41% na cefalosporyny III generacji i w 23% na karbapenemy. W populacjach po 65 r.ż. oporność na trimetoprim/sulfametoksazol niemal uniwersalnie przekracza 20%, co bardzo ogranicza zastosowanie tego leku w terapii empirycznej. Warto wspomnieć, że w starszych grupach wiekowych zmienia się mikrobiologia ZUM – odsetek E. coli w posiewach, choć nadal najwyższy, zmniejsza się do ok. 30%.^6,13 Biorąc pod uwagę ryzyko transmisji zakażeń w tych społecznościach oraz wszechobecną współchorobowość, polifarmakoterapię, zespół kruchości oraz otępienie utrudniające właściwą ocenę i zgłaszanie objawów sugerujących ZUM, należy oczekiwać, że te właśnie zakażenia (i wynikająca z nich urosepsa) będą coraz istotniejszą przyczyną chorobowości i śmiertelności. Należy także pamiętać, że działania niepożądane stosowania antybiotyków są znacznie silniej wyrażone u seniorów, czego najlepszym przykładem jest wyższe ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego, układu ruchu, układu nerwowego czy arytmii po zastosowaniu fluorochinolonów. Szczególnym problemem w populacji chorych w wieku podeszłym jest wykonywanie przesiewowych posiewów dla zidentyfikowania ZUM. Postępowanie takie jest co do zasady zdecydowanie niezalecane. Niemniej wśród seniorów, zwłaszcza z otępieniem (podobnie jak np. u chorych na oddziale intensywnej terapii czy u małych dzieci) poszukiwanie i stwierdzenie dodatniego posiewu może pomóc w zidentyfikowaniu przyczyny pogarszania się stanu ogólnego czy gorączki w sytuacji, gdy chory nie jest w stanie zgłosić i opisać odczuwanych objawów.¹⁸