Fizjopatologia zespołu po COVID-19

COVID-19 to infekcja wieloukładowa. Generowana odpowiedź monocytowo-makrofagowa, CD4 i CD8 oraz kontrolowana odpowiedź zapalna powodują nieskomplikowany powrót do zdrowia u większości pacjentów. Głównym celem wiązania i infekcji SARS-CoV-2 jest receptor enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2 – angiotensin converting enzyme 2) na powierzchni komórki, który występuje obficie w komórkach większości narządów. U chorych stwierdza się dysregulację immunologiczną SARS-CoV-2 związaną z podwyższonym poziomem cytokin – interleukin 1β (IL1β), IL6, IL2 i IL10 (burza cytokinowa), oraz głębokim stanem zapalnym z ciężkimi chorobami zagrażającymi życiu. Dowody sugerują, że przedłużający się stan zapalny odgrywa kluczową rolę w patogenezie większości objawów po COVID. Stan zapalny związany z COVID-19 może prowadzić do upośledzenia działania receptorów kwasu γ-aminomasłowego A (GABA-ARs – gamma-aminobutyric acid – A receptors), prawdopodobnie stanowiąc podstawę zmęczenia neuromotorycznego i poznawczego, oraz wyjaśnia apatię i deficyty funkcji wykonawczych. Koronawirusy są neurotropowe, mogą atakować barierę krew–mózg i uzyskiwać dostęp do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez neurony obwodowe lub przyczyniać się do deficytu pamięci po infekcji. Poza stanem zapalnym zmęczenie po COVID można przypisać dysfunkcji płuc¹³.

Następstwa sercowo-płucne

Zmieniona pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO – diffusion lung capacity for carbon monoxide) i wzorce restrykcyjne są częstymi zaburzeniami czynnościowymi stwierdzanymi u osób, które przeszły zapalenie płuc w przebiegu zakażenia COVID-19. W badaniach przeprowadzanych po wyzdrowieniu u objawowych pacjentów z ostrym SARS-CoV-2 obserwowano przetrwałe zmiany w jednym lub kilku narządach, głównie w sercu i płucach. Pacjenci ci często zgłaszali zmęczenie, bóle mięśni, duszność i bóle głowy, tak jak w przypadku zespołu po COVID-19. Obserwacje te sugerują możliwość zajęcia resztkowych narządów, nawet w łagodnym przebiegu zakażenia, jako przyczyny długotrwałych objawów⁶.

System odpornościowy

Ciężka postać choroby charakteryzuje się wrodzoną, patologiczną aktywacją immunologiczną oraz nadmierną i słabo ukierunkowaną odpowiedzią immunologiczną gospodarza. Rozregulowanie odpowiedzi immunologicznej leży u podstaw wielu powikłań COVID-19, głównie o charakterze zakrzepowo-zatorowym, ponieważ wpływa na fizjologiczne funkcje śródbłonka naczyniowego, powodując jego zapalenie. W związku z tym utrzymujące się śródbłonkowe mechanizmy zapalne mogą pośredniczyć w generowaniu przewlekłych objawów. Ponadto burza cytokinowa może skutkować niewydolnością wielonarządową, co również może powodować utrzymywanie się objawów^6,14.

Zaburzenia neurologiczne i biopsychospołeczne

U osób, które przechorowały COVID-19, często dochodzi do pojawienia się lęku, depresji, zaburzeń snu i zespołu stresu pourazowego (PTSD – post-traumatic stress disorder)¹⁵. Zespół ten może odpowiadać za upośledzenie funkcjonowania chorych w społecznych, zawodowych i innych obszarach życia. Ponadto często koreluje z pojawieniem się takich objawów, jak: zmęczenie i/lub duszność, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej, ból głowy, pocenie się, nudności, drżenie, bezsenność, i różnych zaburzeń neuropsychologicznych (otępienie psychiczne lub spłaszczenie emocjonalne), które mogą wpływać na błędną interpretację przedłużających się objawów COVID-19. Zaobserwowano, że kwarantanna nie jest obojętna dla człowieka i ma bardzo duży wpływ na jego zdrowie psychiczne i społeczne, generując strach, lęk, depresję oraz ostry stres i bezsenność⁶. Dolegliwości, które pacjenci opisali jako mgłę mózgową, zaburzenia pamięci i snu, są zgodne ze słabą uwagą lub koncentracją, trudnościami w myśleniu, w funkcjonowaniu wykonawczym (planowanie, organizowanie, ustalanie sekwencji działań, abstrahowanie), spowolnieniem myśli, zaburzeniami pamięci krótko- i długoterminowej, problemami z mową i językiem oraz trudnościami ze snem (bezsenność, nocne poty, mrowienie i drętwienie kończyn dolnych itp.)¹⁶. Symptomatologia neuropsychiatryczna zespołu po COVID-19 skupia się właśnie na utracie zdolności poznawczych. Upośledzenie neuropoznawcze może być związane z neurotropowymi właściwościami wirusa, co pozwala mu infekować obszary mózgu. Uważa się, że za to odpowiadają różne mechanizmy, takie jak neuronalna inwazja wsteczna przez opuszkę węchową i/lub nerw trójdzielny, przez krew (przekroczenie bariery krew–mózg [BBB – blood-brain barrier]) oraz przez szlaki immunologiczne (komórki odpornościowe, które przenoszą patogen do mózgu). Wśród innych objawów neurologicznych po COVID-19 można wymienić wtórne zaburzenia autonomicznego układu nerwowego (dysautonomia), w wyniku których może się pojawić zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej (POTS – postural orthostatic tachycardia syndrome), gdzie przy długim staniu zamiast do omdlenia dochodzi do znacznego przyspieszenia tętna (wzrost >30 uderzeń/min i do 120 uderzeń/min po 10 minutach stania). Zespół ten może powodować kołatanie serca, zawroty głowy, nudności i uogólnione osłabienie¹⁷.

Objawy kliniczne zespołu po COVID-19

Tabela 2. Utrzymujące się objawy zgłaszane przez pacjentów po przebyciu ostrego zakażenia COVID-19⁶

Niedługo po rozpoczęciu pandemii zaobserwowano, że w łagodnych przypadkach zakażenia wirusem SARS-CoV-2 objawy ustępują w ciągu około 2 tygodni, natomiast w cięższych od 3 do 12 tygodni¹⁸. Okresy te są orientacyjne i zależą w dużej mierze od wieku, przebiegu choroby i schorzeń współistniejących. Jednak 10-20% chorych, którzy przebyli COVID-19, zgłasza utrzymujące się ponad 3 tygodnie od zachorowania objawy, takie jak brak powrotu do pełnego zdrowia i złe samopoczucie, a 1-3% osób obserwuje te zaburzenia nawet po 12 tygodniach. Częstość występowania zespołu po COVID-19 nie jest dokładnie znana. Badania przekrojowe i opisy przypadków przedstawiają listę ponad 200 różnych objawów w ewolucji zespołu po COVID-19¹⁹. Objawy zgłaszane przez pacjentów po przebyciu ostrego zakażenia są bardzo różnorodne⁶. Ze względu na wielonarządowy charakter zespół może wywoływać niemal każdy objaw kliniczny (tab. 2).

Charakterystyczne cechy związane z zespołem po COVID-19 można opisać następująco⁶:

• Utrzymujące się objawy zależą w dużej mierze od wieku i przebiegu choroby. U pacjentów oddziału intensywnej terapii (OIT) po wypisie ze szpitala częściej występowały zmęczenie, duszność i zaburzenia neuropsychologiczne.
• Objawy mają charakter zmienny, w zależności od czasu trwania choroby (ewolucja objawów).
• Objawy są często powiązane, aż 80% chorych na po COVID-19 ma więcej niż jeden objaw, zwykle >2, a niekiedy >10.
• Zmęczenie jest jedną z najbardziej wyniszczających dolegliwości i ma największy wpływ na jakość życia pacjentów z zespołem po COVID-19.
• Kobiety znacznie częściej i intensywniej niż mężczyźni odczuwają skutki choroby. Objawy zmęczenia i bólów mięśni są znacząco częstsze u kobiet niż u mężczyzn. Nie zaobserwowano takiego związku w stosunku do innych objawów, np. obniżonego nastroju, lęku, zaburzeń snu, upośledzenia pamięci, deficytu uwagi czy upośledzenia funkcji poznawczych.
• Zazwyczaj wraz z upływem czasu stan pacjentów samoistnie się poprawia, jednak u części osób zaobserwowano pogorszenie stanu zdrowia wraz z przebiegiem choroby.
• Według ostatnich doniesień możliwe jest zidentyfikowanie immunologicznych sygnatur zespołu po COVID-19.
• Przedłużający się COVID-19 jest utożsamiany z mialgicznym zapaleniem mózgu oraz rdzenia i/lub zespołem przewlekłego zmęczenia (ME/CFS – myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome), jednak zarówno przedłużony COVID-19, ME, jak i CFS są niejednorodne i trudne do scharakteryzowania. W związku z tym chociaż niektórzy pacjenci z przedłużonym zespołem COVID-19 mogą spełniać kryteria diagnostyczne dla ME/CFS, istnieje znaczna populacja z uporczywym zmęczeniem, która ich nie spełnia.
• Przyczyna utrzymujących się objawów jest nieznana; zakłada się, że dotyczy ona kilku różnych mechanizmów patofizjologicznych, w tym reakcji zapalnej z komponentą zapalenia naczyń²⁰.

Z obserwacji własnych prowadzonego rejestru STOP-COVID (rejestr przebiegu oraz powikłań po COVID-19), po przebadaniu 1600 chorych (90% po domowym przebiegu) wynika, że objawy po COVID-19 utrzymują się u 93% pacjentów po izolacji domowej i 92% po hospitalizacji. Natomiast po 3 miesiącach dolegliwości zgłasza odpowiednio aż 59% i 63% chorych. Zwraca uwagę bardzo wysoki, podobny jak w ciężkich przebiegach, odsetek pacjentów z dolegliwościami przy pozornie lekkim, „domowym” COVID-19. Do najczęstszych objawów należą: przewlekłe zmęczenie (ponad połowa pacjentów), zaburzenia poznawcze OUN, tzw. mgła mózgowa, bóle w klatce piersiowej, duszność, arytmia serca, wypadanie włosów, zaburzenia węchu i smaku, zaburzenia lękowe, stres. Z danych z rejestru wiemy również, że rzadko dochodzi do poważnych powikłań wymagających ponownej hospitalizacji. Niemniej u 25% pacjentów obserwuje się zmiany pozapalne w sercu (bez istotnych zaburzeń rytmu i/lub przewodzenia), u 7% dysfunkcje lewej komory umiarkowanego stopnia, nadciśnienie tętnicze de novo lub jego dysregulację wymagającą modyfikacji leczenia hipotensyjnego. Natomiast u 10-20% chorych odnotowujemy rozległe zmiany pozapalne w płucach wymagające konsultacji i leczenia pulmonologicznego. Na podstawie własnych doświadczeń możemy stwierdzić, że należy dążyć do modelu szybkiej diagnostyki powikłań po COVID-19, aby tych chorych skierować do specjalistycznego leczenia, a zdecydowaną większość pacjentów z licznymi objawami do programów rehabilitacji.

W związku z niedostępnością konsultacji specjalistycznych czy zaawansowanych metod diagnostycznych w praktyce klinicznej do oceny stanu funkcjonalnego bardzo przydatny jest test 6-minutowego marszu (6MWT – 6 minute-walk test). Od dawna 6MWT jest wykorzystywany w rehabilitacji kardiologicznej i pulmonologicznej do obiektywnej oceny wydolności fizycznej pacjentów oraz efektów leczenia, w tym programów treningowych^21,22. Obecnie znalazł również zastosowanie w badaniu osób po przechorowaniu COVID-19. Ocena wydolności fizycznej pacjentów za pomocą 6MWT posłużyła Huangowi i wsp.²³ do oceny 6-miesięcznych skutków przechorowania COVID-19 u 1733 pacjentów, którzy zostali wypisani ze szpitala Jin Yin-tan (Wuhan, Chiny). W badaniu Ulstrand Fuglebjerg i wsp.²⁴ zaobserwowano, że 6-minutowy test marszu sprawdza się również jako narzędzie w diagnostyce bezobjawowego niedotlenienia wywołanego wysiłkiem fizycznym u chorych z COVID-19.

Z naszych doświadczeń wynika, że u 90% pacjentów, którzy zgłaszają zmęczenie, duszność, obniżenie tolerancji wysiłku, dystans w czasie 6MWT jest prawidłowy i nie znajdujemy u nich istotnych zaburzeń w układzie sercowo-naczyniowym i/lub oddechowym. Potwierdza to, że 6MWT, który można przeprowadzić w każdym miejscu, pozwala dość dokładnie ocenić stan funkcjonalny u chorych z dolegliwościami po COVID-19 i wyselekcjonować pacjentów do rehabilitacji.

Leczenie zespołu po COVID-19

Tabela 3. Proponowane postępowanie w czasie wizyty kontrolnej pacjenta po COVID-19^11,25

Trwają prace nad stworzeniem optymalnego schematu postępowania w leczeniu pacjentów z zespołem po COVID-19. Do tej pory badacze skupili się głównie na zapobieganiu i leczeniu ostrej fazy choroby, nie biorąc pod uwagę, że COVID-19 jest wyraźnie wieloukładowym schorzeniem o nieliniowej ewolucji i długoterminowych implikacjach. Koncentrując się na aspektach medycznych i społecznych, należy uwzględnić kontinuum choroby, pamiętając o multidyscyplinarnym i holistycznym podejściu^7,10. Opieka medyczna powinna się skoncentrować na leczeniu objawowym oraz rehabilitacji fizycznej i psychicznej, w tym leczeniu zmęczenia, nauce i ćwiczeniach prawidłowego oddychania oraz wsparciu psychologicznym lub psychiatrycznym⁷. Pacjenci, u których doszło do ciężkiego przebiegu COVID-19, mogą odnieść korzyści z rehabilitacji pulmonologicznej. Podstawowa patofizjologia choroby nie jest do końca znana lub jest taka sama u wszystkich pacjentów, dlatego stworzenie schematów postępowania nie jest proste. Postępowanie terapeutyczne jest uzależnione od stwierdzonych nieprawidłowości. Po wykluczeniu ciężkich powikłań COVID-19 opiera się głównie na leczeniu objawowym i wspomagającym rekonwalescencję. Proponowane postępowania w czasie wizyty kontrolnej pacjenta po COVID-19 przedstawiono w tabeli 3.

W świecie medycznym są prowadzone dyskusje nad zoptymalizowaniem terapii w celu zapobiegania rozwojowi choroby. Odpowiednio dobrana aktywność fizyczna będąca elementem postępowania rehabilitacyjnego stanowi obiecującą, skuteczną terapię łagodzącą objawy u pacjentów z zespołem po COVID-19.