3. Wybór optymalnej drogi podania leków przeciwwymiotnych.

Przegląd leków stosowanych w leczeniu nudności i wymiotów

Antagoniści receptora serotoninowego

Leki z tej grupy wykazują działanie zarówno w mechanizmie centralnym (blokowanie receptora 5-HT₃ w strefie wyzwalającej w dnie komory IV), jak i obwodowym (blokują receptor 5-HT₃ w splocie śródściennym przewodu pokarmowego i w zakończeniach nerwu błędnego).

Wyróżniono dwie generacje leków z grupy antagonistów receptora 5-HT₃:

I generacja: ondansetron, granisetron, dolasetron, ramosetron i tropisetron. Wymienone leki blokują aktywność neuroprzekaźników, przy czym najlepsze efekty przynoszą w ostrych NiW. Wyniki metaanaliz porównujące poszczególne leki z tej grupy nie wskazały istotnych różnic w skuteczności.[6] Niemniej dolasetron, jako lek obarczony największą częstością odnotowanych działań niepożądanych w postaci zaburzeń rytmu serca, został wycofany z rekomendacji NCCN (The National Comprehensive Cancer Network).[7]

II generacja: palonosetron – odwrotny agonista serotoniny, w porównaniu z innymi przedstawicielami tej grupy leków zdecydowanie silniej wiąże się z receptorem 5-HT₃ (ponad sto razy silniejsze powinowactwo), powoduje internalizację receptora serotoniny i dodatkowo blokuje kanały wapniowe. Długi półokres trwania, wynoszący 40 godzin, w praktyce (badania randomizowane III fazy) przekłada się na skuteczniejsze leczenie chorych otrzymujących chemioterapię wysoce- i średnioemetogenną, zarówno w prewencji ostrych, jak i opóźnionych NiW. Palonosetron charakteryzuje się również szerokim profilem bezpieczeństwa.

Zalecenia ogólne na podstawie badań farmakokinetycznych wskazują, że w przypadku leczenia antagonistami 5-HT₃:

• należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, co związane jest przede wszystkim z wysyceniem receptora, dawka większa nie przekłada się na silniejszy efekt przeciwwymiotny, powoduje natomiast istotnie więcej działań niepożądanych,
• droga podania doustna jest równie skuteczna jak dożylna,
• najlepiej podawać pojedynczą dawkę leku przed chemioterapią.
  
  

Leki z grupy antagonistów receptorów 5-HT₃ są najbardziej skuteczne w leczeniu ostrych NiW, przy czym palonosetron wykazuje również efekt w NiW opóźnionych i dla schematów leczenia NiW wywołanych cytostatykami o średnim i wysokim stopniu emetogenności. Jest to relatywnie bezpieczna grupa leków, która nie wywołuje objawów pozapiramidowych. Do najczęstszych działań niepożądanych należą zaparcie stolca i bóle głowy. Podczas leczenia antagonistami 5-HT₃ może nastąpić wydłużenie odcinka QT, dlatego istotne jest przestrzeganie zalecanych dawek leków i dokładna indywidualna ocena oraz w miarę możliwości eliminowanie innych czynników ryzyka kardiotoksyczności, co zabezpiecza przed wystąpieniem komorowych zaburzeń rytmu serca.

Antagoniści receptora dla neurokininy

Jest to stosunkowo nowa grupa leków dostępna od 2003 roku, do której zalicza się aprepitant, fosaprepitant, netupitant i rolapitant. Leki z tej grupy działają w mechanizmie centralnym i obwodowym (hamują wiązanie substancji P z receptorem NK1). Metabolizowane są przy udziale enzymu 3A4 cytochromu P450. Metaanaliza siedmiu badań randomizowanych przeprowadzonych w grupie pacjentów leczonych schematami o wysoko- i średnioemetogennym potencjale wykazała, że leki z grupy antagonistów receptora NK1 pozwalają skuteczniej kontrolować opóźnione NiW.[8] Połączenie netupitantu i palonosetronu oraz aprepitantu i palonosetronu przynosi szczególne korzyści w grupie wcześniej wymienionych chorych.[9] Analizy dotyczące aprepitantu wskazują, że pozostaje skuteczny również w epizodzie ostrych wymiotów indukowanych wysoko- i średnioemetogennymi cytostatykami. Do najczęstszych działań niepożądanych antagonistów receptora NK1 należą: bóle głowy, anoreksja, zmęczenie, biegunka, czkawka, podwyższenie stężenia aminotransferaz.

Leki z grupy antagonistów receptora NK1 są metabolizowane drogą enzymu 3A4 cytochromu P450, co może wpływać na metabolizm wielu innych leków. W praktyce zastosowanie antagonisty receptora NK1 powoduje konieczność zmniejszenia dawek deksametazonu i metyloprednizolonu o połowę. Aprepitant jest substratem i w trakcie leczenia umiarkowanym inhibitorem, a po zakończeniu podawania leku łagodnym induktorem enzymu CYP3A4. Aprepitant po zakończeniu leczenia indukuje również enzym CYP2C9. Do cytostatyków wykorzystujących te same szlaki metabolizmu należą m.in. docetaksel, paklitaksel, etopozyd, irynotekan, ifosfamid, imatynib, winorelbina, winkrystyna, winblastyna. Spośród leków spoza grupy cytostatyków należy wymienić warfarynę, deksametazon, metyloprednizolon, midazolam i doustne środki antykoncepcyjne. Interakcje silniej zaznaczają się w przypadku leków podawanych drogą doustną niż dożylną, co związane jest z mechanizmem pierwszego przejścia. Leki potencjalnie zwiększające stężenie aprepitantu (hamujące CYP3A4) to m.in. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna. Substancje indukujące CYP3A4 (m.in. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna) mogą powodować obniżenie stężenia aprepitantu w surowicy krwi.

Glikokortykosteroidy

Zalecenia dotyczą dwóch przedstawicieli tej grupy leków: deksametazonu i metyloprednizolonu, choć nie udowodniono jednoznacznie przewagi jednego glikokortykosteroidu nad innymi. Deksametazon zalecany jest dla schematów o wysokim, średnim i niskim potencjale emetogennym. W odpowiednio niższej dawce można go łączyć z aprepitantem, co pozwala na osiągnięcie bardzo dobrej kontroli NiW. Deksametazon może być stosowany jako jedyny lek przeciwwymiotny w przypadku schematów o niskim ryzyku wywołania NiW.

Antagoniści receptora dopaminowego

Do tej grupy należą pochodne fenotiazyny, butyrofenonu i benzamidyny. Najbardziej znany jest metoklopramid, który hamuje ośrodkowe i obwodowe receptory D₂, w wysokich dawkach również receptory 5-HT₃. Metoklopramid stosowany jest rzadziej od chwili wprowadzenia antagonistów 5-HT₃, jednak lek ten może być stosowany w przypadku wystąpienia oporności na deksametazon i aprepitant lub nietolerancji antagonistów 5-HT₃. Należy podkreślić liczne działania niepożądane metoklopramidu, dlatego lek nie jest zalecany u dzieci i młodych osób oraz u chorych z zaburzeniami układu pozapiramidowego.

Inne leki przeciwwymiotne

Leki neuroleptyczne

Olanzapina jest nowszym atypowym lekiem neuroleptycznym, pochodną oksazepiny, którą cechuje bardzo szerokie spektrum działania. Wykazuje powinowactwo do receptorów serotoninowych (5-HT_2A/2C, 5-HT₃, 5-HT₆), dopaminowych (D₁, D₂, D₃, D₄, D₅), cholinergicznych (muskarynowych: m₁, m₂, m₃, m₄, m₅) i histaminowych (H₁). Właściwości te sprawiają, że lek jest stosowany w leczeniu NiW. Dawka dobowa wynosi zwykle 5-20 mg. U starszych chorych oraz osób z niewydolnością nerek lub wątroby dawka początkowa zwykle wynosi 5 mg na dobę. Niższe dawki olanzapiny powinny być zarezerwowane również dla chorych z cukrzycą typu 2, hiperglikemią i zaburzeniami poznawczymi. Do najczęstszych działań niepożądanych olanzapiny należą: suchość w ustach, zawroty głowy, senność, przyrost masy ciała. Wadą tego leku jest brak postaci do podawania pozajelitowego. W Polsce stosowana jest niekiedy lewomepromazyna dostępna w postaci ampułek do podawania leku drogą podskórną lub dożylną. Lek ma podobne spektrum działania przeciwwymiotnego jak olanzapina, jednak powoduje liczne działania niepożądane. W leczeniu NiW stosuje się także inne pochodne fenotiazyny: chloropromazynę, prochloroperazynę i tietylperazynę; mają one jednak ograniczone zastosowanie.