Wprowadzenie

Choroba von Willebranda (vWD), zwana wcześniej pseudohemofilią, jest najczęstszą wrodzoną skazą krwotoczną występującą u obu płci. Występuje u 0,6-1,3% osób ogólnej populacji,^1-11 ale częstość objawowej vWD jest mniejsza i wynosi około 1 na 1000 osób ogólnej populacji.¹⁰ Uważa się, że vWD u wielu osób może nie być rozpoznana.^3,6,11 Liczba chorych na vWD w Polsce zarejestrowanych w rejestrze Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie stanowi około 0,0027% populacji ogólnej, co oznacza, że zbyt dużo osób w naszym kraju ma nierozpoznaną chorobę.^11,12

Choroba von Willebranda została po raz pierwszy opisana w 1926 r. przez fińskiego pediatrę Erika von Willebranda, który u członków licznej rodziny opisał charakterystyczne krwawienia występujące zarówno u kobiet, jak i mężczyzn, co odróżniało je od klasycznej hemofilii. Nadmierne krwawienia były przyczyną przedwczesnych zgonów kilkorga dzieci z tej rodziny.⁵ Przyczyną vWD jest niedobór lub obecność nieprawidłowych form osoczowego czynnika krzepnięcia krwi, zwanego czynnikiem von Willebranda (von Willebrand factor, vWF).^5,8,-12

Informacje ogólne

Charakterystyka vWF

Czynnik vW bierze udział w tworzeniu płytkowego czopu hemostatycznego, pośrednicząc w adhezji płytek krwi do podśróbłonkowej macierzy w miejscu uszkodzenia ściany naczyniowej, tworzy też kompleks z VIII czynnikiem krzepnięcia (factor VIII, FVIII), chroniąc go przed proteolityczną degradacją i przyspieszoną eliminacją z krwiobiegu.^10,11,13 Okres półtrwania vWF wynosi około 12 h (9-15 h).¹¹ Czynnik vW wytwarzany jest w komórkach śródbłonka naczyń oraz w megakariocytach, skąd jest wydzielany lub magazynowany w ciałkach Weibla-Palade’a. Czynnik vW ma złożoną strukturę i funkcję. Jest to białko zbudowane z różnej wielkości multimerów, składa się z 2813 aminokwasów ułożonych w powtarzające się domeny.^3,13 Domeny te dzielone są na strukturalne i czynnościowe w zależności od tego, czy ich pierwotna rola jest związana ze strukturą vWF, czy też z jego oddziaływaniem na inne czynniki. Domena z pętlą cysteinową jest odpowiedzialna za dimeryzację monomerów vWF i dlatego jest uważna za strukturalną. Podobnie domena D3 jest potrzebna do właściwej multimeryzacji dimerów vWF. Wszystkie domeny D zawierają zgodne sekwencje izomeraz dwusiarczkowych. Jest to konieczne do właściwej multimeryzacji z udziałem domen D3. Mutacje w tych sekwencjach (z wyjątkiem D4) będą hamować polimeryzację. Domeny czynnościowe zawierają miejsca odpowiedzialne za proteolizę (domena A2) oraz wiązanie do kolagenu (domena A1, A3) i do płytek (np. domena A1 zawiera miejsce wiązania dla receptorów płytkowych GPIb, a C1 dla receptorów GPIIb/IIIa). Domena D’ wiąże się z FVIII.¹³

Wielkocząsteczkowe multimery vWF krążą we krwi i uczestniczą w wiązaniu płytek krwi z odsłoniętymi włóknami kolagenu w uszkodzonej ścianie naczynia, indukując w ten sposób pierwotną hemostazę. Dlatego też duże multimery są niezbędne dla prawidłowej funkcji vWF w hemostazie. Niedobór vWF może prowadzić do krwawienia, a jego zwiększona aktywność do zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Ważnym regulatorem aktywności vWF jest metaloproteinaza ADAMTS13, która rozcina duże multimery vWF w ich domenach A2, tworząc mniejsze multimery o mniejszej aktywności. Multimery vWF są największymi molekułami we krwi i ich masa cząsteczkowa może przekraczać nawet 20 000 kDa. Pomimo dużej masy multimery zachowują swoją elastyczność, dzięki czemu siły ścinające mogą regulować wiele interakcji vWF. Duże siły ścinające zmieniają kształt molekuły ze złożonego i kulistego na wydłużony i rozciągnięty. Rozciągnięcie molekuły odsłania miejsca wiązania, przez co wzrasta jej aktywność. W ten sposób vWF jest aktywowany w środowisku, w którym panują duże siły ścinające. Kiedy vWF przybiera kształt rozciągnięty, wówczas odsłonięte zostają także miejsca wiązania dla ADAMTS13. Dlatego degradacja vWF następuje tylko po wcześniejszej aktywacji. Mechanizm ten pozwala ADAMTS13 rozcinać vWF i w ten sposób uniknąć patologicznej agregacji płytek krwi i zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Lepsze zrozumienie sposobu, w jaki siły ścinające wpływają na aktywność ADAMTS13 i vWF, może pomóc w odkryciu leków korygujących nieprawidłową proteolizę, tworząc nowe możliwości terapeutyczne dla chorych z typem 2 vWD. Czynnik vW jest także nośnikiem czynnika FVIII. Transportując FVIII do uszkodzonej ściany naczynia (co ma istotne znaczenie w hemostazie wtórnej), jednocześnie chroni go przed degradacją.¹³

Czynnik vW należy do jednego z kilku białek osoczowych (czynnik VIII, fibrynogen, inhihbitor aktywatora plazminogenu 1), których stężenie zwiększa się w stanie zapalnym. Prawie trzykrotne zwiększenie stężenia vWF towarzyszy zakażeniom bakteryjnym i wirusowym w czasie 1-2 tygodni ich trwania. Długotrwałe zwiększenie stężenia tego czynnika obserwuje się w chorobach, w których występuje przewlekłe uszkodzenie śródbłonka (np. w cukrzycy). Możliwe jest również przejściowe zwiększenie stężenia vWF (2-4-krotne) w przypadku zwiększenia aktywności fizycznej lub po podaniu epinefryny. Stały wzrost stężenia vWF (2-3-krotny) występuje u chorych z nadczynnością tarczycy, jako wynik pobudzenia receptorów β-adrenergicznych, w przeciwieństwie do chorych z niedoczynnością tarczycy, u których obserwuje się zmniejszenie jego stężenia (na poziomie 15-45%) odwracalne po włączeniu hormonalnego leczenia substytucyjnego.

Stężenie vWF wzrasta również w odpowiedzi na zwiększone stężenie estrogenów, co można obserwować u kobiet przyjmujących doustne preparaty antykoncepcyjne, hormonalną terapię zastępczą lub u kobiet w ciąży, u których stężenie vWF w tym czasie wynosi 300-400%. Kolejnym istotnym czynnikiem mającym wpływ na stężenie vWF jest wiek. Zarówno w zdrowej populacji, jak i u chorych z typem 1 vWD systematycznie się zwiększa wraz z wiekiem, średnio 1-2% rocznie. Mechanizm tych zmian nie jest znany.⁵

Patofizjologia vWD

Zwiększona tendencja do krwawień w vWD jest spowodowana upośledzeniem adhezji płytek oraz zmniejszeniem aktywności FVIII w osoczu. Gen FVIII jest u chorych na vWD prawidłowy, a niedobór FVIII jest wtórny do niedoboru lub dysfunkcji jego stabilizatora, jakim jest vWF. Skaza ma więc charakter mieszany: płytkowo-osoczowy.^6,7,11,13

Naczynia krwionośne u osób z vWD kurczą się prawidłowo. Osoba z tą chorobą ma we krwi zbyt mało vWF lub czynnik ten nie działa prawidłowo. Z tego powodu nie spełnia swojej funkcji, polegającej na utrzymywaniu płytek krwi w miejscu uszkodzenia naczynia krwionośnego. Płytki krwi nie przylegają do wnętrza naczynia krwionośnego wystarczająco silnie. Czynnik vW transportuje FVIII w układzie krwionośnym i chroni go przed rozkładem. Jeśli jest zbyt mało vWF, to FVIII traci swoją stabilność, jest szybko niszczony i jego ilość we krwi maleje. Utworzenie wtedy trwałego skrzepu wymaga więcej czasu. Istnieje wiele różnorodnych patomechanizmów prowadzących do niedoboru lub nieprawidłowej funkcji vWF. Na przykład mutacje genów dla vWF, powodujące zmiany w miejscach wiązania dla kolagenu lub płytek krwi, mogą zaburzać funkcję vWF. Mutacje związane z miejscem wiązania FVIII mogą natomiast prowadzić do zmniejszenia stężenia FVIII, podobnie jak w hemofilii A.^3,5,10,11,13 Ważnym regulatorem aktywności vWF jest proteoliza. Podtyp 2A vWD charakteryzuje się zwiększoną podatnością na proteolizę, a podtyp 2B zwiększonym powinowactwem do GPIb na powierzchni płytek krwi. Pozwala to na spontaniczne wiązanie płytek do vWF we krwi, a rozciągnięcie cząsteczki vWF czyni ją bardziej podatną na rozcinanie przez ADAMTS13.¹³

Sposób dziedziczenia vWD

Choroba vWD jest uwarunkowana genetycznie. Gen vWF jest zlokalizowany na krótszym ramieniu chromosomu 12. Mutacje w vWF wpływają na ilościowe i jakościowe zaburzenia stwierdzane w vWD. Ekspresja i penetracja mutacji związanych z vWF jest zmienna, a brak wykrywalnej mutacji w genie vWF nie wyklucza rozpoznania tej choroby. Do 2011 r. opisano ponad 250 mutacji w genie vWF, takich jak: delecje, insercje, mutacje miejsc składania eksonów, mutacje nonsensowne oraz typu zmiany sensu. Choroba dziedziczy się autosomalnie, w większości przypadków dominująco. Chorują zarówno mężczyźni, jak i kobiety.^3,5,9-11,13 Choroba vW może być przekazana dziecku przez rodzica, który ma wadliwy gen (rodzic może nie mieć żadnych objawów vWD) lub się rozwinąć w wyniku spontanicznej mutacji u dziecka. Wtedy rodzice nie przenoszą wadliwego genu i inne ich dzieci nie będą chorowały na vWD. Prawdopodobieństwo odziedziczenia vWD jest takie samo u dziecka płci męskiej, jak i żeńskiej.

Objawy vWD

W większości przypadków choroba ma objawy łagodne. Najczęściej vWD objawia się nawracającymi krwotokami z nosa, krwawieniami z dziąseł, łatwym siniaczeniem i przedłużonymi krwawieniami z ran skóry. Typowe dla vWD są przedłużające się obfite krwawienia miesiączkowe, powodujące niedokrwistość z niedoboru żelaza. U kobiet chorych na vWD istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku poporodowego. Zabiegi usuwania zębów i operacje chirurgiczne przeprowadzane bez odpowiedniego leczenia najczęściej są powikłane krwawieniami o różnym nasileniu. U chorych na vWD (szczególnie typ 2 i 3) z występującymi ciężkimi, nawracającymi krwotokami z przewodu pokarmowego często współistnieje zaburzenie budowy ściany drobnych naczyń w jelicie cienkim (angiodysplazja). W przypadku znacznego zmniejszenia aktywności FVIII (typ 3 vWD) mogą wystąpić samoistne krwawienia do stawów i mięśni.^{3,6,8,10,11,13} Objawy mogą się pojawić w każdym wieku, nawet u bardzo małego dziecka (siniaki powstające po drobnych uderzeniach, krwawienia z nosa, przedłużone krwawienia z niewielkich ran).

Ostatnie badania wskazują, że wśród młodocianych pacjentek z obfitymi krwawieniami miesiączkowymi zaburzenia krzepnięcia, a szczególnie vWD, są częstsze niż uprzednio sądzono.⁶ Wprowadzenie pediatrycznych kwestionariuszy krwawień pozwoliło na lepszą ocenę nasilenia objawów skazy krwotocznej i przeprowadzenie odpowiedniej diagnostyki.^6,8,14,15

W przypadku typu 3 vWD objawy mogą pojawić się już u noworodków w postaci krwawienia z kikuta pępowiny lub po obrzezaniu. W typie 1 i 2 choroby tak wczesne krwawienia zdarzają się bardzo rzadko.