Krwotoczne miesiączki i krwawienia międzymiesiączkowe

Z powodu krwotocznych miesiączek i nieregularnych krwawień w trakcie cyklu (międzymiesiączkowych) i powikłań po porodach vWD może być dla kobiet uciążliwa. Utrata zbyt dużej ilość krwi nierzadko prowadzi do niedoboru żelaza oraz niedokrwistości.

Sygnały ostrzegawcze, które mogą świadczyć o nieprawidłowościach, to: miesiączki trwające dłużej niż 7 dni, konieczność wymiany podpaski częściej niż co 2 h, nieregularne krwawienia w trakcie cyklu i pojawienie się niedokrwistości. Obfite krwawienia mogą wpływać negatywnie na codzienne czynności i jakość życia. Pierwsze miesiączki u dziewczynki z vWD mogą być szczególnie obfite. Z tego powodu w czasie dojrzewania trzeba uważnie obserwować te dziewczynki, u których została wcześniej zdiagnozowana skaza krwotoczna, oraz te, w których rodzinie pojawiały się zachorowania na vWD lub inną skazę krwotoczną.^5,6,10,11

Klasyfikacja vWD

Tabela 1. Charakterystyka typów choroby von Willebranda^{3,5,6,10,11,13}

Klasyfikacja vWD opiera się na kryteriach International Society on Thrombosis and Hemostasis zmodyfikowanych w 2006 r.^{3,5,6,10,11,13} Wyróżnia się 3 główne typy choroby i cztery podtypy w obrębie typu 2 (tab. 1):

• Typ 1 – częściowy niedobór ilościowy vWF (vWF:Ag) oraz jego aktywności (vWF:RCo)

• Typ 2 – zaburzenie czynności vWF przejawiające się upośledzeniem różnych jego funkcji fizjologicznych. Rozróżnienie typu 1 i 2 opiera się głównie na określeniu stosunku aktywności vWF do jego stężenia (współczynnik vWF:RCo/vWF:Ag). Typ 2 dzieli się na cztery podtypy, różniące się rodzajem dysfunkcji vWF:

– Podtyp 2A – odsetek dużych multimerów vWF jest zmniejszony na skutek ich nadmiernej podatności na rozkład przez enzym ADAMTS13 lub zaburzenia ich syntezy. Stwierdza się osłabienie adhezji płytek krwi zależnej od vWF. Stężenie vWF (vWF:Ag) oraz aktywność FVIII w osoczu są prawidłowe lub nieznacznie zmniejszone, natomiast aktywność vWF (vWF:RCo) jest istotnie zmniejszona. Deficyt dużych multimerów vWF jest przyczyną nadmiernej skłonności do krwawień

– Podtyp 2B – mutacje będące przyczyną podtypu 2B powodują patologiczny wzrost powinowactwa vWF do płytkowej glikoproteiny Ib (GPIb), co prowadzi do nasilonej proteolizy i usuwania z krążenia dużych multimerów vWF. W związku z tym występuje zwiększona skłonność do krwawień. Krążące w krwiobiegu płytki są ponadto związane z nieprawidłowymi cząsteczkami vWF, co może utrudniać ich adhezję w miejscu uszkodzenia naczynia. Wyniki badań laboratoryjnych są podobne jak w podtypie 2A, jednak u chorych na podtyp 2B zwykle stwierdza się małopłytkowość, która nasila się w czasie zabiegów operacyjnych, ciąży i stresu. Przyczyną małopłytkowości jest prawdopodobnie odwracalna sekwestracja agregatów złożonych z płytek krwi i vWF w mikrokrążeniu. Agregaty te są rozpuszczane pod wpływem proteolitycznego działania enzymu ADAMTS13 na vWF. Rozpoznanie podtypu 2B opiera się na stwierdzeniu patologicznie zwiększonej agregacji płytek pod wpływem małego stężenia rystocetyny (low dose ristocetin induced platelet aggregation, LD-RIPA)

– Podtyp 2M – w tym podtypie adhezja płytek zależna od vWF jest osłabiona, ale nie wynika to ze zmniejszenia liczby dużych multimerów. Na skutek mutacji w obrębie genu vWF dochodzi do osłabienia interakcji między vWF a GPIb oraz elementami tkanki łącznej. Odróżnienie podtypu 2M od 2A opiera się na badaniu multimerów vWF, których rozkład w podtypie 2M jest prawidłowy

– Podtyp 2N – stwierdza się osłabienie zdolności vWF do wiązania FVIII, co prowadzi do zmniejszenia aktywności FVIII w osoczu (zwykle do wartości <10 IU/dl), natomiast stężenie i aktywność vWF pozostają w granicach normy. Ten podtyp vWD może zostać mylnie rozpoznany jako łagodna hemofilia A, jednak w odróżnieniu od tej choroby dziedziczenie jest autosomalne. Na odróżnienie podtypu 2N choroby von Willebranda od łagodnej hemofilii A pozwala test wiązania FVIII przez vWF

– Typ Vicenza – wyodrębnienie tego typu vWD było spowodowane trudnościami diagnostycznymi związanymi ze złożonym mechanizmem tej choroby. Został zdefiniowany jako postać vWD, w której zawartość vWF w osoczu jest zwykle mniejsza niż 15 IU/dl, a multimery vWF są większe niż w warunkach fizjologicznych (zbliżone wielkością do tzw. olbrzymich multimerów vWF obecnych w płytkach krwi). Zmniejszona zawartość vWF jest skutkiem mutacji, w wyniku której osoczowy klirens vWF jest zwiększony około 5-krotnie, a  okres półtrwania vWF w osoczu jest skrócony. Na skutek przyspieszonego klirensu nowo syntetyzowane multimery vWF są zbyt wolno rozkładane przez ADAMTS13, co może tłumaczyć ich zwiększony rozmiar. Stosunek vWF:RCo/vWF:Ag jest zwykle prawidłowy. W zależności od interpretacji wyników badań laboratoryjnych typ Vicenza jest obecnie klasyfikowany jako typ 1 lub podtyp 2M choroby von Willebranda. W zależności od okresu półtrwania vWF oraz sytuacji klinicznej chorzy z typem Vicenza powinni być leczeni desmopresyną lub koncentratami FVIII/vWF.¹¹

• Typ 3 – zwany również typem ciężkim vWD. W tym typie stężenie vWF jest nieoznaczalne, a aktywność FVIII zwykle bardzo mała (<10 IU/dl). Typ ten jest zazwyczaj spowodowany mutacjami nonsensownymi lub zmiany ramki odczytu, choć spotyka się również rozległe delecje, mutacje miejsc składania eksonów oraz mutacje typu zmiany sensu. Mutacje te dotyczą różnych fragmentów genu vWF. U niewielkiej liczby chorych na vWD typu 3 (2,6-9,5%) w odpowiedzi na stosowane leczenie substytucyjne dochodzi do powstania aloprzeciwciał skierowanych przeciwko vWF, które hamują aktywność hemostatyczną podawanego vWF i mogą powodować groźne dla życia reakcje alergiczne. Czynnikiem predysponującym do powstania alloprzeciwciał mogą być rozległe delecje w obrębie genu vWF.¹⁰

Określenie typu vWD ma istotne znaczenie dla postępowania terapeutycznego. Ze względu na dużą heterogenność fenotypową tej choroby, jej skomplikowany patomechanizm oraz złożone nieprawidłowości ilościowe i jakościowe w obrębie cząsteczki vWF u osób z pewnymi mutacjami genetycznymi brakuje ściśle określonych wartości granicznych badań laboratoryjnych pozwalających na jednoznaczne rozróżnienie typów lub podtypów choroby. Określenie typu choroby ma też istotne znaczenie dla postępowania terapeutycznego. Dlatego interpretacja badań laboratoryjnych i klasyfikacja vWD powinna być dokonywana przez lekarzy doświadczonych w zakresie diagnostyki i leczenia skaz krwotocznych. Jak dotąd nie utworzono klasyfikacji opierającej się na zmianach genetycznych występujących w vWD.

Nabyta choroba von Willebranda

Zmniejszenie aktywności vWF może wystąpić nie tylko w następstwie mutacji w genie tego czynnika, ale również w przebiegu różnych chorób i stanów klinicznych.^10,11,16 Nabyta vWD (acquired, AvWD), zwana także zespołem von Willebranda, jest rzadką, nie w pełni zdiagnozowaną jednostką zaburzeń układu krzepnięcia, która w odniesieniu do parametrów klinicznych oraz laboratoryjnych jest podobna do wrodzonej vWD, ale nie udowodniono jej rodzinnego występowania oraz nie znaleziono podłoża genetycznego. Etiologia AvWD jest bardzo różna. Najczęściej związana jest z chorobami limfoproliferacyjnymi oraz chorobami sercowo-naczyniowymi, rzadziej z autoimmunologicznymi (np. toczeń układowy), niedoczynnością tarczycy, nowotworami oraz lekami. W części przypadków przyczyna nie jest znana. Mechanizmy rozwoju są bardzo różne w zależności od choroby podstawowej. U podłoża tej choroby mogą leżeć mechanizmy immunologiczne (obecność przeciwciał skracających okres półtrwania vWF), nasilenie proteolizy vWF przez enzym ADAMTS13 lub wiązanie vWF z powierzchnią nieprawidłowych komórek. W przebiegu niedoczynności tarczycy może dojść do zmniejszenia syntezy vWF. Obserwowano również przypadki AvWD u osób z wadami zastawkowymi serca, a także po podaniu niektórych leków (np. kwasu walproinowego lub cyprofloksacyny). Rozkład multimerów vWF może być prawidłowy lub zbliżony do typu 2A wrodzonej vWD. Częstość AvWD nie została określona. Objawy kliniczne są podobne jak w postaci wrodzonej, ale wywiad rodzinny w kierunku objawów krwotocznych jest ujemny. Niektóre choroby, którym może towarzyszyć nabyta vWD, również odznaczają się tendencją do krwawień, co utrudnia jej rozpoznanie.^11,16

Diagnostyka vWD

Tabela 2. Skala stopnia nasilenia krwawienia stosowana u dorosłych¹⁷

Postępowanie diagnostyczne obejmuje wywiad osobniczy i rodzinny, badanie przedmiotowe i diagnostykę laboratoryjną. Na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego należy podjąć decyzję o dalszej diagnostyce. Chorobę von Willebranda rozpoznaje się na podstawie trzech kryteriów: wrodzonego lub dziedzicznego charakteru, znaczącego wywiadu krwotocznego i zmniejszonego stężenia vWF.^2,6,10,11 Na dziedziczność choroby wskazuje wyraźna skłonność do krwawień i vWD u członków rodziny. Do oceny stopnia nasilenia krwawień służą specjalne kwestionariusze, pozwalające określić rodzaj i stopień nasilenia krwawień przez zastosowanie specjalnego systemu punktowania każdego objawu krwotocznego w zależności od jego intensywności (tab. 2).^10,17 Liczba punktów (bledeing score, BS) powyżej 3 u mężczyzn i powyżej 5 u kobiet wskazuje na istotnie zwiększoną skłonność do krwawień. Stosowane są kryteria oceny krwawienia wg definicji Vicenza BS, takie jak: krwawienia skórne – przedłużone krwawienie >5 minut z powierzchownych ran; krwawienie skórno-śluzówkowe: z nosa trwające >10 minut lub wymagające zaopatrzenia, samoistne z jamy ustnej, nadmierne a przy myciu zębów, obfite miesiączki oraz skórne lub skórno-śluzówkowe, lub pozabiegowe u krewnych pierwszego i drugiego stopnia.^6,8,17 Stosowany z powodzeniem u dorosłych kwestionariusz służący przesiewowemu wykrywaniu osób z zaburzeniami krzepnięcia nie zawsze może być wykorzystany u dzieci. U zdrowych dzieci mogą występować krwawienia z nosa lub łatwe siniaczenie bez istotnej przyczyny. Stworzono pediatryczny kwestionariusz (Pediatric Bleeding Questionaire, PBQ), w którym uwzględniono różne, odrębne od dorosłych, kategorie epizodów krwawienia (krwawienia wewnątrzczaszkowe, krwawienia z kikuta pępowiny, po obrzezaniu).^6,8 Nie opracowano dotąd ścisłych kryteriów oraz skali oceny objawów klinicznych wskazujących na prawdopodobieństwo vWD u dzieci.^2,8,14,15 Aktualny diagnostyczny algorytm postępowania zakłada przeprowadzenie badań przesiewowych w kierunku skazy krwotocznej u dzieci obciążonych rodzinnym występowaniem tych zaburzeń lub u których powtarzają się epizody krwawień.^8,15 W przypadku podejrzenia vWD wykonywane są badania podstawowe w kierunku vWD.