Dostęp Otwarty

Z farmakologiĄ na ty

REDAKTOR DZIAŁU mgr farm. Ewa Kamińska

Farmakoterapia mukowiscydozy

Dorota Sands, Justyna Milczewska, Monika Mielus

Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa 

Adres korespondencyjny: dr hab n. med. Dorota Sands, Klinika Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka, ul. Kasprzaka 17a, 01-211 Warszawa, email: dorotasands@onet.eu

Pediatr Dypl. 2012;16(2):64-73

Wprowadzenie

Mukowiscydozę (CF), jako chorobę wieloukładową o przewlekłym i postępującym przebiegu, charakteryzuje triada objawów, do których należą:

•Postępująca obturacja oskrzeli i nawracające zapalenia dróg oddechowych, prowadzące do przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej

•Zespół niedożywienia spowodowany upośledzeniem czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki

•Duże stężenie elektrolitów w pocie: Na+ i Cl¯

W populacji osób rasy kaukaskiej CF należy do najczęstszych chorób uwarunkowanych genetycznie (1:2500 urodzeń), dziedziczonych jako cecha monogenowa, autosomalna recesywna.

Wstępne rozpoznanie CF, ustalane na podstawie objawów klinicznych, potwierdza się testem potowym i badaniem molekularnym. Istnieje ogromna różnorodność postaci klinicznych mukowiscydozy. U niektórych chorych występują wszystkie klasyczne objawy choroby od wczesnego dzieciństwa, natomiast u innych objawy występują później, są także mniej nasilone.

Częstość występowania, ciężki i przewlekły przebieg znacząco ograniczający czas przeżycia oraz konieczność stosowania wielospecjalistycznego i kosztownego leczenia wpływają na społeczne znaczenie CF.

Antybiotykoterapia u chorych na mukowiscydozę

U chorych na mukowiscydozę należy stosować większe dawki antybiotyków, a czas leczenia nie powinien być krótszy niż 14 dni.

Small 18959

Tabela 1. Dawkowanie i droga podania wybranych antybiotyków i chemioterapeutyków aktywnych wobec Staphylococcus aureus u chorych na mukowiscydozę wg Zaleceń Polskiego Towarzystwa Mukowiscydozy 2009

Small 19042

Tabela 2. Dawkowanie i droga podania wybranych antybiotyków i chemioterapeutyków aktywnych wobec Pseudomonas aeruginosa u chorych na mukowiscydozę wg Zaleceń Polskiego Towarzystwa Mukowiscydozy 2009

Rokowanie u tych chorych zależy w dużej mierze od kolonizacji dróg oddechowych patogenną florą bakteryjną. W pierwszych latach życia najczęściej dochodzi u nich do zakażenia gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) oraz bezotoczkowymi szczepami pałeczki hemofilnej (Haemophilus influenzae). Te patogeny mogą być przyczyną zaostrzeń choroby podstawowej. Bardzo poważnym problemem jest przewlekłe zakażenie dróg oddechowych wywołane przez pałeczkę ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa), a także inne pałeczki niefermentujące, do którego dochodzi najczęściej w wieku szkolnym, a wiąże się ono ze zwiększeniem chorobowości i śmiertelności. Szczepy wielooporne gronkowca złocistego i pałeczek niefermentujących stanowią ponadto istotne zagrożenie epidemiologiczne wśród chorych na mukowiscydozę.

Ogólne zasady antybiotykoterapii u chorych na mukowiscydozę

Leczenie przeciwbakteryjne u chorych na mukowiscydozę jest bardzo ważnym elementem terapii. W tej grupie znacznie częściej niż w populacji ogólnej dochodzi do zakażeń bakteryjnych dróg oddechowych, zaostrzeń przewlekłego zakażenia typowymi patogenami bądź bakteryjnych nadkażeń infekcji wirusowych. Z tego powodu wytyczne leczenia zakażeń oraz zaostrzeń przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej znacznie różnią się od wytycznych postępowania u dzieci ogólnie zdrowych. U chorych na mukowiscydozę wskazania do antybiotykoterapii są znacznie szersze i występują w większości przypadków zakażeń dróg oddechowych, przede wszystkim w zaostrzeniach choroby podstawowej. Wybór antybiotyku i droga jego podania uzależnione są od ciężkości objawów zaostrzenia, stopnia zaawansowania choroby, wieku chorego oraz rodzaju i lekowrażliwości flory bakteryjnej, wyhodowanej z ostatniego posiewu z dróg oddechowych (patrz niżej).

Zasady doboru dawki leku są także odmienne od stosowanych w ogólnej populacji. Większość antybiotyków stosuje się w dawkach większych niż standardowe (tab. 1 i 2), co wynika z odmiennych właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych leków u chorych na mukowiscydozę, a także szczególnych właściwości ich wydzieliny oskrzelowej. Fakt, że mukowiscydoza jest chorobą wieloukładową, powoduje, że czynność różnych narządów biorących udział w metabolizmie leków jest w większym lub mniejszym stopniu upośledzona. Ze względu na istniejące zaburzenia wchłaniania jelitowego absorpcja leków jest najczęściej opóźniona, a niekiedy także zmniejszona. Z powodu zaburzeń czynności wątroby może się zwiększyć wątrobowy klirens leków (nasilona aktywność enzymów, zwiększenie eliminacji z żółcią). Zaobserwowano także zwiększone wydalanie leków z moczem w porównaniu z osobami zdrowymi. Kolejnym problemem są niejednokrotnie występujące zmiany (głównie zwiększenie) objętości dystrybucji leków, najczęściej antybiotyków. Są one wynikiem zmniejszenia udziału tkanki tłuszczowej w stosunku do całkowitej masy ciała, a także hipoalbuminemii wynikającej z niedożywienia, co jest dość częstym problemem, zwłaszcza w zaawansowanym stadium choroby. Wreszcie, co najistotniejsze, na zmniejszenie stopnia przenikania antybiotyków do wydzieliny oskrzelowej wpływa charakter śluzu w drogach oddechowych chorych na mukowiscydozę, którego gęstość i lepkość są znacznie zwiększone. Skład i właściwości fizykochemiczne wydzieliny sprzyjają namnażaniu patogenów, które jednocześnie są zdolne do wytwarzania substancji śluzowych (w tym alginianu – głównie u P. aeruginosa), tworząc po pewnym czasie zwartą, trójwymiarową kolonię bakterii, tzw. biofilm. Oporność na antybiotyki komórek bakteryjnych wchodzących w skład biofilmu jest znacznie większa (około 1000 razy) niż komórek planktonicznych, niezwiązanych z biofilmem.

Poza specjalnym dawkowaniem antybiotyków u chorych na mukowiscydozę bardzo istotny jest także czas leczenia, który w przypadku zaostrzenia zawsze powinien wynosić nie mniej niż 14 dni, przy czym w niektórych sytuacjach klinicznych leczenie przeciwbakteryjne jest prowadzone długotrwale, przez wiele lat.

Prawidłowa antybiotykoterapia jest możliwa tylko w przypadku regularnie wykonywanych badań bakteriologicznych wydzieliny z dróg oddechowych wraz z oznaczaniem lekowrażliwości. U chorych odkrztuszających wykonuje się posiewy plwociny, u chorych, którzy nie wykrztuszają, pobiera się głębokie wymazy z gardła. Cennym materiałem do badań mikrobiologicznych jest wydzielina z dróg oddechowych pobrana w trakcie bronchoskopii.

Zakażenie wywołane przez Staphylococcus aureus

Badania mikrobiologiczne wykazały, że ponad 30% zdrowych dzieci jest nosicielami gronkowca złocistego. Populacja ta stanowi potencjalne źródło zakażenia dla chorych na mukowiscydozę, u których częstość przewlekłego zakażenia dróg oddechowych S. aureus wynosi ponad 60%. Jak wspomniano wcześniej, do zakażenia dochodzi we wczesnym okresie życia, często już w 1 roku życia.