Odległe następstwa wcześniactwa związane z układem oddechowym

epidemiologicznych dowodzą, że nasilenie odległych następstw wcześniactwa jest odwrotnie proporcjonalne do wieku płodowego i stopnia niedojrzałości w chwili urodzenia.

Układ oddechowy – obok układu nerwowego – jest najbardziej narażony na rozwój odległych powikłań związanych z porodem przedwczesnym. W wyniku takiego porodu dochodzi do przerwania prawidłowego rozwoju płuc, co niekorzystnie wpływa na możliwość utrzymania odpowiedniej wymiany gazowej po urodzeniu i wymusza konieczność stosowania wsparcia oddechowego.

Jednym z głównych powikłań wcześniactwa dotyczących układu oddechowego jest dysplazja oskrzelowo-płucna (BPD – bronchopulmonary dysplasia), która jest najczęstszą przewlekłą chorobą układu oddechowego wieku niemowlęcego. Obecnie do jej rozwoju dochodzi przede wszystkim u dzieci urodzonych przed 28 tygodniem ciąży – występuje nawet u 2/3 z nich. Zidentyfikowano liczne czynniki ryzyka rozwoju BPD, do których, poza wiekiem płodowym, zaliczamy: toksyczność tlenu, uraz związany ze stosowaniem inwazyjnej wentylacji mechanicznej, stan zapalny czy zakażenie. Mimo licznych badań nie udało się dotychczas jednoznacznie określić roli czynników genetycznych w jej rozwoju. Obraz kliniczny jest zmienny i obejmuje stałe nieprawidłowości stwierdzane w badaniu przedmiotowym (cechy duszności, zjawiska osłuchowe – świsty, rzężenia, trzeszczenia). U dzieci z ciężką postacią dochodzi także do rozwoju przewlekłej niewydolności oddechowej. Opieka nad dzieckiem z dysplazją oskrzelowo-płucną wymaga zaangażowania wielospecjalistycznego zespołu złożonego z pediatry, pulmonologa, dietetyka, anestezjologa, pielęgniarki. Kluczowym elementem leczenia jest prewencja zakażeń układu oddechowego oraz ograniczenie ekspozycji na substancje szkodliwe, np. dym tytoniowy, zanieczyszczenia powietrza. Istnieje także możliwość stosowania swoistej biernej immunoprofilaktyki, której celem jest ograniczenie ryzyka ciężkiego przebiegu zakażenia syncytialnym wirusem oddechowym (RSV) u niemowląt z dysplazją oskrzelowo-płucną.

Celem niniejszej pracy jest omówienie najważniejszych odległych następstw wcześniactwa dotyczących układu oddechowego, ze szczególnym uwzględnieniem dysplazji oskrzelowo-płucnej oraz podkreśleniem metod diagnostycznych i terapeutycznych posiadających udowodnioną skuteczność w postępowaniu z dziećmi urodzonymi przedwcześnie.

Rozwój układu oddechowego

Rycina 1. Związek między dysplazją oskrzelowo-płucną a etapami rozwoju układu oddechowego (opracowanie własne na podstawie pozycji piśmiennictwa 1)

Rozwój osobniczy układu oddechowego dzieli się na 5 etapów: zarodkowy (3-7 tydzień ciąży), rzekomogruczołowy (7-17 tydzień ciąży), kanalikowy (17-27 tydzień ciąży), woreczkowy (27-37 tydzień ciąży) oraz pęcherzykowy (po 37 tygodniu ciąży). Prześledzenie etapów prenatalnego rozwoju układu oddechowego pozwala na lepsze zrozumienie patogenezy odległych powikłań płucnych wynikających z przedwczesnego porodu (ryc. 1). ¹

Faza zarodkowa rozpoczyna się w 3 tygodniu, kiedy z brzusznej części jelita przedniego powstaje uchyłek, z którego następnie rozwijają się tchawica, oskrzela i mniejsze drogi oddechowe. Jednocześnie rozpoczyna się rozwój tkanki łącznej, mięśni, chrząstek i krążenia płucnego. Podczas fazy rzekomogruczołowej dochodzi do dynamicznego podziału przewodzącej części układu oddechowego, w wyniku którego powstaje 17 generacji oskrzeli. Między 17 a 27 tygodniem ciąży w fazie kanalikowej dochodzi do rozwoju obwodowych części płuc. Powstają oskrzeliki końcowe, oddechowe oraz woreczki końcowe, intensywnie dojrzewa mikrokrążenie płucne. W tej fazie rozpoczyna się również produkcja surfaktantu. Podczas fazy woreczkowej odbywa się dalsze dojrzewanie przestrzeni oddechowych, ścieńczeniu ulega bariera pęcherzykowo-włośniczkowa.

Po urodzeniu układ oddechowy dalej się rozwija. Dochodzi wówczas do stopniowego zwiększania zarówno wymiaru pęcherzyków płucnych, jak i ich liczby. Szacuje się, że liczba pęcherzyków w chwili urodzenia odpowiada 1/3-1/2 liczby u dorosłego i szybko się zwiększa w pierwszych dwóch latach życia, osiągając liczbę 100-200 milionów po tym okresie. Liczba pęcherzyków osiąga docelową wartość w wieku 8-10 lat. W kolejnych latach zwiększa się ich rozmiar. Całkowita pojemność życiowa płuc u noworodka wynosi ok. 50 ml/kg m.c., zaś u osoby dorosłej ok. 60-70 ml/kg m.c.

Dysplazja oskrzelowo-płucna

Definicja

Tabela 1. Kryteria rozpoznania dysplazji oskrzelowo-płucnej²

Zgodnie z obecnie obowiązującą definicją rozpoznanie dysplazji oskrzelowo-płucnej można ustalić u dziecka, które wymaga tlenoterapii przez ≥28 dni po porodzie. Natomiast określenie stopnia nasilenia choroby opiera się na kryteriach, które zaproponowali Jobe i Bancalari (tab. 1). ² Zgodnie z nimi postać łagodną rozpoznaje się u dzieci, które w 36 tygodniu wieku, licząc od daty ostatniej miesiączki, nie wymagają tlenoterapii; umiarkowaną u tych, które wymagają stosowania tlenu w stężeniu <30%; zaś ciężką u dzieci wymagających stosowania tlenu w stężeniu >30% lub dodatniego ciśnienia.

Epidemiologia

Dane dotyczące częstości występowania dysplazji oskrzelowo-płucnej są zróżnicowane. Najprawdopodobniej wynika to ze stosowania różnych definicji choroby oraz odzwierciedla różnice w praktyce klinicznej w poszczególnych ośrodkach. Wyniki dużych badań epidemiologicznych sugerują, że kryteria rozpoznania choroby spełnia 42-68% dzieci urodzonych przed 28 tygodniem ciąży i z bardzo małą urodzeniową masą ciała (<1500 g). ³ Jednocześnie należy zaznaczyć, że aż 97% chorych spełniających kryteria rozpoznania choroby stanowią dzieci urodzone z masą ciała <1250 g. Ryzyko rozwoju BPD jest odwrotnie proporcjonalne do wieku płodowego i masy urodzeniowej. Stwierdzono, że rozwija się ona u ok. 70% dzieci urodzonych w 24 tygodniu ciąży i tylko u ok. 23% urodzonych w 28 tygodniu trwania ciąży. Uważa się, że choroba rozwija się zgodnie z jednym z trzech wzorców. W pierwszej grupie od urodzenia dochodzi do rozwoju ciężkiej niewydolności oddechowej, wymagającej przedłużonego stosowania wentylacji mechanicznej. Taki obraz kliniczny dotyczy przede wszystkim dzieci, których matki nie otrzymały glikokortykosteroidów przed porodem. W drugiej grupie dzieci obserwuje się zaburzenia oddychania, które cofają się po zastosowaniu leczenia, a następnie od ok. 3 tygodnia życia ponownie nasilają. Taki przebieg jest typowy dla dzieci, u których dochodzi do rozwoju zakażenia lub występuje przetrwały przewód tętniczy. Trzecią grupę stanowią noworodki, u których po urodzeniu obserwuje się łagodne zaburzenia oddychania nasilające się stopniowo. Dotyczy to dzieci z ciąż powikłanych zakażeniem błon płodowych lub zakażonych patogenami atypowymi (np. Chlamydia, Ureaplasma).

Patogeneza i czynniki ryzyka

Rozwój dysplazji oskrzelowo-płucnej jest uwarunkowany wieloczynnikowo. Wśród czynników ryzyka zidentyfikowano udział zarówno czynników genetycznych, prenatalnych, jak i postnatalnych.

Najważniejszym czynnikiem ryzyka pozostaje wcześniactwo. ⁴ W badaniach kohortowych wykazano, że rozwijające się płuca są najbardziej podatne na uszkodzenie prowadzące do rozwoju choroby między 23 a 32 tygodniem ciąży. Wówczas charakteryzują się one niedojrzałością strukturalną zrębu, niedoborem surfaktantu, zmniejszoną podatnością i niewydolnością mechanizmów odpowiedzialnych za usuwanie aktywnych rodników tlenowych. Wykazano także, że zahamowanie wzrastania wewnątrzmacicznego stanowi niezależny czynnik ryzyka rozwoju dysplazji u dzieci urodzonych przedwcześnie.

Kolejnym ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju BPD jest wentylacja mechaniczna. ⁵ Stosowanie agresywnego wsparcia oddechowego z wykorzystaniem dużych objętości oddechowych prowadzi do urazu objętościowego (tzw. volutraumy). W ramach prewencji należy zatem dążyć do stosowania możliwie małych objętości oddechowych i nieinwazyjnego wsparcia oddechowego dodatnim ciśnieniem.

Udowodniono, że toksyczność tlenu również przyczynia się do rozwoju dysplazji oskrzelowo-płucnej. Konieczność stosowania tlenu w dużym stężeniu wynikająca z niedojrzałości czynnościowej układu oddechowego oraz słabsza aktywność mechanizmów odpowiedzialnych za rozkład aktywnych rodników tlenowych u dzieci urodzonych przedwcześnie sprzyjają pogłębianiu się uszkodzenia rozwijających się płuc.

Wyniki badań obserwacyjnych sugerują, że kolejnym ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju BPD jest zakażenie. Wykazano, że ekspozycja na czynniki infekcyjne (chorioamnionitis) w okresie prenatalnym wiąże się z 2-3-krotnie większym ryzykiem rozwoju dysplazji. Dużą rolę w rozwoju dysplazji oskrzelowo-płucnej przypisuje się okołoporodowej kolonizacji Ureaplasma urealyticum. Wykazano, że u dzieci, u których stwierdza się obecność tej bakterii, ryzyko rozwoju choroby jest 2-3-krotnie większe. Choroba rozwija się również częściej u dzieci, u których po porodzie stwierdzano zakażenie uogólnione. Zaobserwowano także, że zwiększone stężenie cytokin prozapalnych i czynników chemotaktycznych wiąże się z ryzykiem rozwoju choroby.

Mimo licznych badań nie udało się jednoznacznie ustalić wpływu czynników genetycznych na rozwój BPD. ^{6, 7} W badaniach prowadzonych na bliźniętach stwierdzono większą częstość występowania choroby u obojga bliźniąt monozygotycznych w porównaniu z bliźniętami dwuzygotycznymi. Sugeruje to znaczny udział czynników genetycznych w jej rozwoju. Zidentyfikowano polimorfizmy w genach kodujących m.in. nabłonkową syntazę tlenku azotu (eNOS) ⁸ oraz czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), ⁹ które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby. W większości badań nie udało się wykazać jednoznacznego związku badanych polimorfizmów z ryzykiem wystąpienia dysplazji oskrzelowo-płucnej. Badano w nich między innymi geny białek surfaktantu, dysmutazy ponadtlenkowej, receptorów toll-like, ¹⁰ TNF, ¹¹ TGF-β ¹² .

Obraz kliniczny

Rycina 2. RTG klatki piersiowej 2-miesięcznego niemowlęcia z ciężką postacią dysplazji oskrzelowo-płucnej

Rycina 2. RTG klatki piersiowej 2-miesięcznego niemowlęcia z ciężką postacią dysplazji oskrzelowo-płucnej

Rycina 3. RTG klatki piersiowej dziecka przedstawionego na rycinie 2 wykonane w wieku 4,5 roku

Rycina 3. RTG klatki piersiowej dziecka przedstawionego na rycinie 2 wykonane w wieku 4,5 roku

Objawy u dzieci z BPD są zmienne. U niemowląt można zaobserwować tachypnoe i zaznaczone cechy wzmożonego wysiłku oddechowego, takie jak zaciąganie przestrzeni międzyżebrowych. Bardzo często nawet u dziecka, które nie ma cech ostrej infekcji, stwierdza się stałe zmiany osłuchowe o typie rzężeń, trzeszczeń oraz świstów, ¹ dlatego bardzo ważne jest zachowanie ciągłości opieki nad dzieckiem z dysplazją, aby uniknąć niepotrzebnego zlecania badań dodatkowych czy włączania leczenia. Podobnie interpretując obraz radiologiczny klatki piersiowej u dziecka z dysplazją oskrzelowo-płucną, należy odnieść go do poprzednio wykonywanych badań, aby uwzględnić utrwalone zmiany radiologiczne (ryc. 2 i 3).

Leczenie

Opieka nad dzieckiem, u którego rozpoznano BPD, może być realizowana w wielu różnych miejscach (gabinet lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, ambulatoryjna opieka specjalistyczna, szpital, a w wybranych przypadkach także hospicjum) w zależności od stopnia nasilenia objawów oraz innych powikłań wynikających z wcześniactwa. Nadrzędnymi celami postępowania lekarskiego są: ograniczenie dalszego uszkodzenia płuc, łagodzenie objawów oraz zapewnienie dziecku najlepszych możliwości rozwoju i wzrastania.

Leczenie niefarmakologiczne

Dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną, u których dochodzi do największego uszkodzenia płuc, mogą wymagać przedłużonej wentylacji mechanicznej. Parametry wentylacji powinny być tak dobrane, aby zminimalizować proces uszkadzania rozwijającej się tkanki płucnej. Najczęściej stosuje się dodatnie końcowowydechowe ciśnienie wartości 4-6 cm H₂O. Dzieci, których płuca wykazują niehomogenność wentylacji, odnoszą korzyść z zastosowania wydłużonego czasu wdechu. Każde dziecko wymagające przewlekłej wentylacji mechanicznej powinno być monitorowane przy użyciu pulsoksymetru, zaś okresowo należy wykonywać badanie gazometryczne. Warto zaznaczyć, że u pacjentów, u których dochodzi do rozwoju przewlekłej niewydolności oddechowej, akceptuje się nieco wyższe wartości pCO₂ (45-55 mmHg). Zależność od wentylacji mechanicznej stanowi jedno ze wskazań do założenia tracheostomii. Nie określono jednoznacznie wieku, w którym powinno się kwalifikować chorych do tego zabiegu. Z reguły najwcześniej rozważa się jego wykonanie u dzieci, które dorastają do terminu fizjologicznego porodu. Przedmiotem dyskusji pozostaje docelowe wysycenie hemoglobiny tlenem, jakie należy zapewnić dzieciom z BPD, które wymagają przedłużonej wentylacji mechanicznej. Po dorośnięciu do terminu fizjologicznego porodu zaleca się utrzymanie saturacji na poziomie ≥95%. ¹

Bardzo ważnym elementem postępowania z dzieckiem chorym na dysplazję oskrzelowo-płucną jest odpowiednie żywienie. Wykazano, że u tych dzieci znacznie częściej dochodzi do zahamowania wzrastania (nawet u 60%). Przyczyniają się do tego takie czynniki, jak zwiększone zapotrzebowanie energetyczne, przewlekła hipoksja, zmniejszona skuteczność karmienia związana z osłabionym mechanizmem ssania. Zalecana podaż kalorii u niemowląt z BPD wynosi ok. 150 kcal/kg/24 h, zaś białka 3,5-4 g/kg/24 h. Najlepszym źródłem pożywienia jest pokarm naturalny, należy jednak pamiętać o konieczności jego wzbogacania (wzmacniacz pokarmu kobiecego, maltodekstryny, suplement białka). Jest to szczególnie ważne, ponieważ u dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną należy dążyć do ograniczenia podaży płynów – do 140-150 ml/kg/24 h u dzieci z umiarkowaną postacią choroby i nawet 110-120 ml/kg/24 h u chorych z ciężką postacią. Takie postępowanie zapobiega obrzękowi płuc i zapewnia skuteczniejszą wymianę gazową. U dzieci, u których ogranicza się podaż płynów, może być konieczne zmodyfikowanie sposobu przyrządzania mieszanki przez zwiększenie jej stężenia.

Leczenie farmakologiczne

W leczeniu przewlekłym dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną zwyczajowo stosuje się leki z trzech grup – diuretyki, glikokortykosteroidy, leki rozszerzające oskrzela.

W piśmiennictwie nie ma dowodów na odległe korzyści ze stosowania diuretyków w leczeniu BPD. Wykazano, że ich podanie doraźnie korzystnie wpływa na mechanikę oddychania oraz oksygenację. ¹³ Nie ma jednak dowodów na to, że ich przewlekłe stosowanie wpływa na odległe rokowanie czy czas wentylacji mechanicznej. W praktyce stosuje się diuretyki tiazydowe (hydrochlorotiazyd w dawce 2 mg/kg/24 h doustnie, spironolakton w dawce 1 mg/kg/24 h doustnie) lub pętlowe (furosemid w dawce 1 mg/kg/24 h dożylnie lub 2 mg/kg/24 h doustnie). Należy jednak pamiętać o działaniach niepożądanych obu grup leków – furosemid może wywoływać zaburzenia elektrolitowe, zwiększa wydalanie wapnia z moczem, co przyczynia się do rozwoju nefrokalcynozy i osteopenii wcześniaczej. W przypadku diuretyków tiazydowych działania niepożądane są zwykle mniej nasilone, ale mogą obejmować hipokaliemię, hiponatremię, alkalozę hipokaliemiczną.

Podobnie dotychczas nie wykazano istotnych korzyści z przewlekłego stosowania glikokortykosteroidów w leczeniu dzieci z ustalonym rozpoznaniem dysplazji oskrzelowo-płucnej. ¹⁴ Dotyczy to zarówno stosowania systemowego, jak i wziewnego. W opublikowanym w 2016 roku przeglądzie systematycznym nie znaleziono dowodów na odległą skuteczność stosowania wziewnych glikokortykosteroidów u dzieci z rozpoznaną BPD. ¹⁵ Ich zastosowanie należy natomiast rozważyć u dzieci ze stwierdzonym współistnieniem reaktywnej choroby dolnych dróg oddechowych.

Nie wykazano także skuteczności przewlekłego stosowania β₂-mimetyków w leczeniu dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną. Nie jest to zalecane postępowanie. Dopuszcza się próbę krótkotrwałego zastosowania leków rozszerzających oskrzela (salbutamolu) w przypadku nagłego pogorszenia wydolności oddechowej spowodowanego nadreaktywnością oskrzeli. Jednak w przypadku braku poprawy należy takie leczenie przerwać. Warto również pamiętać, że u dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną często współistnieje bronchomalacja. Zastosowanie wziewnych β₂-mimetyków może u tych chorych nasilać zaburzenia wentylacji wywołane wiotkością dróg oddechowych.

Leczenie zaostrzeń

W przebiegu dysplazji oskrzelowo-płucnej występują epizody gwałtownego pogorszenia wydolności oddechowej. Do najczęstszych przyczyn należą: zakażenie (uogólnione lub układu oddechowego), nadreaktywność oskrzeli (ekspozycja na zanieczyszczenia powietrza, dym tytoniowy), rozwijająca się tracheobronchomalacja, nasilenie obrzęku płuc, ostre powikłania wentylacji mechanicznej (np. odma opłucnowa).

W przypadku zaobserwowania objawów zaostrzenia postępowanie powinno zmierzać do szybkiego ustalenia jego przyczyny. Celem badania przedmiotowego jest przede wszystkim identyfikacja potencjalnie zagrażających życiu przyczyn, takich jak odma opłucnowa czy obturacja rurki tracheostomijnej. Należy zawsze ocenić bilans płynów chorego, aby zidentyfikować wskazania do intensyfikacji leczenia diuretycznego. Gdy podejrzewa się, że przyczyną zaostrzenia jest zakażenie, należy wykonać badania mikrobiologiczne – posiew materiału z dolnych dróg oddechowych, jeśli jest dostępny (u dziecka z tracheostomią), wymazy z dróg oddechowych w kierunku zakażeń wirusowych – oraz zdjęcie RTG klatki piersiowej, morfologię z rozmazem oraz badanie stężenia białka C-reaktywnego, ewentualnie przechować krew na posiew bakteriologiczny. U każdego chorego z zaostrzeniem należy bezwzględnie wykonać badanie równowagi kwasowo-zasadowej, aby zidentyfikować dzieci wymagające hospitalizacji i intensywnej terapii. Leczenie zaostrzenia zależy od jego przyczyny.

Profilaktyka zaostrzeń

Bardzo ważnym elementem leczenia jest edukacja rodziców dotycząca profilaktyki zakażeń. Należy ich uczulić na konieczność częstego mycia rąk oraz – na tyle, na ile to możliwe – izolowania dziecka od osób z objawami infekcji dróg oddechowych. Wykazano, że kolektywizacja dziecka z dysplazją oskrzelowo-płucną w wieku przedszkolnym wiąże się ze zwiększeniem częstości zakażeń dolnych dróg oddechowych. Należy także podkreślić, że ekspozycja na dym tytoniowy wiąże się ze zwiększoną zapadalnością na zakażenia układu oddechowego, niezależnie od tego, czy pali jedno czy dwoje rodziców, miejsca, gdzie dziecko jest eksponowane (np. przedszkole) ani od tego, czy rodzice palą w domu, czy poza nim. Kolejnym kluczowym elementem zapobiegania jest terminowa realizacja szczepień ochronnych, w tym przeciwko pałeczce krztuśca i dwoince zapalenia płuc (Streptococcus pneumoniae). Zaleca się także szczepienie dziecka przeciwko wirusowi grypy.

Jak wspomniano BPD stanowi czynnik ryzyka ciężkiego przebiegu zakażeń wywołanych przez wirusy oddechowe, w tym RSV. W przypadku tego ostatniego istnieje możliwość zastosowania swoistej biernej immunoprofilaktyki w postaci podawania humanizowanego monoklonalnego przeciwciała (paliwizumab) skierowanego przeciwko białku F wirusa. Wykazano, że podawanie go w sezonie zwiększonej zapalności na zakażenia dolnych dróg oddechowych zmniejsza ryzyko ciężkiego przebiegu zakażenia wywołanego RSV. Lek podaje się domięśniowo, w przednio-boczną powierzchnię uda, raz w miesiącu w okresie od 30 października do 30 kwietnia. Zgodnie z obowiązującym w Polsce programem lekowym Ministerstwa Zdrowia „Profilaktyka zakażeń wirusem RS” swoistą profilaktyką objęte są dzieci spełniające następujące kryteria: wiek płodowy <28 tygodni lub rozpoznanie dysplazji oskrzelowo-płucnej, niezależnie od wieku płodowego. Profilaktyka musi być zrealizowana do ukończenia przez dziecko 1 roku życia.

Przebieg naturalny

Dysplazja oskrzelowo-płucna stanowi ważny czynnik ryzyka ponownych hospitalizacji w pierwszych latach życia. Przebieg zakażeń dolnych dróg oddechowych u dzieci z tą chorobą jest cięższy, częściej wymagają one nieplanowanych wizyt lekarskich i pobytów w szpitalu. Najczęstszą przyczynę zakażeń dolnych dróg oddechowych u dzieci <2 roku życia stanowią wirusy, w tym RSV. Uzasadnia to konieczność stosowania swoistej immunoprofilaktyki biernej w wybranych grupach największego ryzyka ciężkiego przebiegu tego zakażenia.

U znacznego odsetka dzieci z BPD obserwuje się w wieku przedszkolnym nawracające epizody świstów wydechowych. Wymagają one różnicowania z astmą oskrzelową wczesnodziecięcą. Nie jest to łatwe ze względu na brak obiektywnych metod oceny czynności układu oddechowego w tym wieku. Obraz kliniczny jest podobny w obu grupach chorych, zaburzenia obturacyjne u dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną mają jednak nieco inną charakterystykę. Odwracalność obturacji po podaniu β₂-mimetyku stwierdzano tylko u 40-50% dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną, zaś odpowiedź na wziewne glikokortykosteroidy w porównaniu z dziećmi z astmą oskrzelową wczesnodziecięcą jest u nich gorsza. Ponadto markery zapalenia eozynofilowego w drogach oddechowych u dzieci z BPD (stężenie tlenku azotu w wydychanym powietrzu i temperatura wydychanego powietrza) wykazują niższe wartości od notowanych u dzieci z astmą oskrzelową. Powyższe dane sugerują, że u podłoża zaburzeń obturacyjnych obserwowanych u dzieci z BPD leżą inne mechanizmy, których dotychczas dokładnie nie opisano.

W kohortowych badaniach obserwacyjnych wykazano, że zaburzenia czynnościowe obserwowane już w wieku niemowlęcym u dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną utrzymują się długotrwale. Stwierdza się u nich niższe wartości natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV₁), stosunku natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej do natężonej pojemności życiowej (FEV₁/FVC) oraz większą wartość objętości zalegającej (RV), jak również gorsze parametry dyfuzji gazów. Zaburzenia obturacyjne dotyczące dolnych dróg oddechowych utrzymują się aż do wieku dorosłego, a w długoletniej obserwacji stwierdzano tylko niewielką poprawę tych parametrów. Z kolei obraz kliniczny w pierwszych latach życia dziecka z BPD charakteryzuje się stopniowo następującą poprawą. W kolejnych latach obserwuje się zmniejszenie częstości zaostrzeń. U dzieci, które w chwili wypisu ze szpitala wymagają tlenoterapii, stopniowo udaje się redukować stężenie tlenu, aż do jego całkowitego odstawienia.

Zaburzenie rozwoju struktury płuc u dzieci z BPD wpływa również na nieprawidłowe ukształtowanie łożyska płucnego. Nawet u 25% dzieci dochodzi do rozwoju nadciśnienia płucnego, które jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu i zwiększonej częstości powikłań. Za czynniki ryzyka rozwoju nadciśnienia płucnego uznaje się: skrajne wcześniactwo, masę urodzeniową <1500 g, przedłużoną wentylację mechaniczną, przedłużoną tlenoterapię, zbyt małą masę urodzeniową w stosunku do wieku płodowego oraz małowodzie. Przebieg naturalny nadciśnienia płucnego, podobnie jak w przypadku samej dysplazji oskrzelowo-płucnej, charakteryzuje się stopniowym zmniejszaniem się nasilenia objawów z czasem.

Zapobieganie

W badaniach z randomizacją poddawano ocenie liczne interwencje, takie jak prenatalne stosowanie glikokortykosteroidów, stosowanie surfaktantu, nieinwazyjne formy wsparcia oddechowego, których celem jest zmniejszenie częstości występowania dysplazji oskrzelowo-płucnej.

Wykazano, że podawanie glikokortykosteroidów kobietom zagrożonym porodem przedwczesnym między 23 a 34 tygodniem ciąży zmniejsza ryzyko wystąpienia zespołu zaburzeń oddychania, ¹⁶ krwawienia dokomorowego oraz zgonu. Nie udało się natomiast jednoznacznie wykazać, aby takie postępowanie zmniejszało częstość dysplazji oskrzelowo-płucnej. Aktualne zalecenia American Academy of Pediatrics ¹⁷ w kwestii stosowania glikokortykosteroidów systemowych lub wziewnych w ramach prewencji lub leczenia BPD nie zalecają rutynowo takiego postępowania. W praktyce leki te stosowane są indywidualnie, w przypadkach ciężkich postaci dysplazji oskrzelowo-płucnej. Podobnie jak w przypadku prenatalnego stosowania glikokortykosteroidów, w przypadku stosowania surfaktantu udowodniono jego korzystny wpływ na częstość występowania zespołu zaburzeń oddychania, nie udało się jednak wykazać zmniejszenia częstości występowania BPD.

Wyniki badań, w których oceniano skuteczność restrykcji płynowej w zapobieganiu rozwojowi dysplazji oskrzelowo-płucnej, są sprzeczne. W większości badań nie wykazano jednoznacznie, że takie postępowanie chroni przed rozwojem choroby. Udało się natomiast udowodnić, że cytrynian kofeiny wykazuje działanie ochronne i wpływa na zmniejszenie częstości BPD.

Należy dążyć do minimalizacji zakresu stosowanego wsparcia oddechowego u noworodków urodzonych przedwcześnie. Preferowanym trybem powinno być nieinwazyjne wsparcie oddechowe dodatnim ciśnieniem. W przypadku dzieci z objawami niewydolności oddechowej należy stosować możliwie małe objętości wentylacji (4-6 ml/kg m.c.); dopuszcza się występowanie permisywnej hiperkapnii (50-55 mmHg w pierwszych 10-14 dniach choroby oraz <60 mmHg później, jeśli dziecko tego wymaga). Nie wykazano skuteczności wziewnego tlenku azotu ani dysmutazy ponadtlenkowej w zapobieganiu rozwojowi dysplazji oskrzelowo-płucnej.

Odległe płucne powikłania późnego wcześniactwa

Do niedawna uważano, że układ oddechowy dzieci urodzonych między 34 a 37 tygodniem ciąży charakteryzuje się dużym stopniem dojrzałości i ryzyko rozwoju odległych niekorzystnych następstw wcześniactwa jest u nich niewielkie. Warto jednak zauważyć, że w tym okresie ciąży dojrzewanie struktur układu oddechowego jest bardzo dynamiczne, a poród przedwczesny zakłóca ten proces. Ponadto dzieci urodzone w tym czasie często są również obarczone dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak zahamowanie wewnątrzmacicznego wzrastania, poród przez cięcie cesarskie czy czynniki matczyne, do których należą nadciśnienie tętnicze, cukrzyca czy nikotynizm. Wszystkie te czynniki wpływają niekorzystnie na rozwój układu oddechowego i przyczyniają się do rozwoju odległych powikłań związanych z układem oddechowym. ¹⁸

Dzieci urodzone między 34 a 37 tygodniem ciąży są bardziej narażone na ciężki przebieg zakażeń układu oddechowego w pierwszych latach życia. Stwierdzono, że znacznie częściej wymagają one hospitalizacji z powodu zakażenia RSV (57/1000) w porównaniu z dziećmi urodzonymi w fizjologicznym terminie porodu (30/1000). ¹⁹ Wykazano także, że znacznie częściej stwierdza się w tej grupie nawracające świsty oraz rozpoznaje się astmę oskrzelową wczesnodziecięcą, ²⁰ choć w tym ostatnim przypadku doniesienia są sprzeczne i w niektórych badaniach nie wykazano zwiększonej zapadalności. ²¹

Dane dotyczące odległej oceny czynnościowej dzieci urodzonych między 34 a 37 tygodniem ciąży pochodzą przede wszystkim z badań przekrojowych. W większości z nich stwierdzano utrzymujące się zmniejszenie parametrów objętości wentylacji (FEV₁, FEV₁/FVC) u dzieci urodzonych przedwcześnie. ²²

Inne odległe powikłania wcześniactwa związane z układem oddechowym

Dzieci urodzone przedwcześnie, zwłaszcza z dysplazją oskrzelowo-płucną, stanowią grupę zwiększonego ryzyka rozwoju powikłań dotyczących dużych (centralnych) dróg oddechowych. Należą do nich: nabyta tracheobronchomalacja, uszkodzenie okolicy krtani (w tym podgłośniowe zwężenie krtani), zwężenie tchawicy i oskrzeli (w tym spowodowane przez tworzenie się ziarniny).

Choć nabyta tracheobronchomalacja wtórna do przedłużonej wentylacji mechanicznej była znacznie częściej rozpoznawana u dzieci z tzw. klasyczną postacią dysplazji oskrzelowo-płucnej, obecnie również bywa opisywana. ²³ Nadmierna podatność ściany dużych oskrzeli i zwiększona tendencja do zapadania się ich światła pod wpływem dodatniego ciśnienia w klatce piersiowej wynika z przedłużonej intubacji, urazu ciśnieniowego, a także przewlekłego stanu zapalnego związanego ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie wentylacji mechanicznej. U dziecka z nasiloną wiotkością tchawicy i/lub oskrzeli obserwuje się nawracające zakażenia dolnych dróg oddechowych, kaszel, a także napady duszności przebiegające często z sinicą. Objawy nasilają się w trakcie niepokoju. Towarzyszą im zjawiska osłuchowe występujące głównie w fazie wydechu (świsty, furczenia). Świst związany z wiotkością tchawicy i oskrzeli charakteryzuje się mniejszą częstotliwością i często monofoniczną postacią, co odróżnia go od bardziej melodyjnego świstu typowego dla zwężenia obwodowych dróg oddechowych. Charakterystyczny jest brak poprawy, a często nawet nasilenie duszności po zastosowaniu wziewnych leków rozszerzających oskrzela. Rozpoznanie można ustalić na podstawie dynamicznej oceny dróg oddechowych w trakcie badania fiberobronchoskopowego. U większości dzieci z wiekiem obserwuje się regresję objawów, w miarę dojrzewania struktur chrzęstnych dużych dróg oddechowych. W leczeniu dzieci z tracheobronchomalacją stosuje się metody farmakologiczne (agoniści receptorów muskarynowych), nieinwazyjną wentylację dodatnim ciśnieniem oraz – w przypadku bardzo nasilonych objawów – metody interwencyjne. ²⁴

Przedłużona intubacja i wentylacja mechaniczna u dzieci urodzonych przedwcześnie stanowią istotne czynniki ryzyka uszkodzeń struktur krtani, w tym strun głosowych i okolicy podgłośniowej. ²⁵ Wykazano, że jatrogenne zwężenie okolicy podgłośniowej krtani występuje u 12-37% dzieci urodzonych przedwcześnie wymagających wentylacji mechanicznej. Nasilenie objawów klinicznych zależy od stopnia zwężenia. U dzieci z łagodnym zwężeniem obserwuje się objawy tylko w niepokoju lub w trakcie wysiłku, zaś im większy stopnień zwężenia, tym większa duszność wdechowa u dziecka. Do typowych objawów należą stridor wdechowy oraz zwiększona podatność na ciężki przebieg zakażeń górnych dróg oddechowych. Każde dziecko urodzone przedwcześnie, u którego obserwuje się stridor między okresami infekcji dróg oddechowych, wymaga oceny endoskopowej. W przypadku występowania bardzo nasilonych objawów bywa konieczne założenie tracheostomii. ²⁶

Kolejnym powikłaniem związanym z przedłużoną wentylacją mechaniczną u dzieci urodzonych przedwcześnie jest zwężenie dolnych dróg oddechowych (tchawicy, oskrzeli), wynikające z tworzenia się odczynowej ziarniny. W wyniku zwężenia może dochodzić do nadmiernego rozdęcia obwodowej części płuca w związku z powstaniem mechanizmu pułapki powietrznej. Natomiast całkowite zablokowanie przepływu powietrza na wdechu i wydechu może prowadzić do rozwoju niedodmy. Należy zaznaczyć, że częstość tego powikłania znacznie się zmniejszyła wraz z ograniczeniem praktyki głębokiego odsysania dolnych dróg oddechowych.

Podsumowanie

Postęp opieki neonatologicznej w ciągu ostatnich 40 lat wpłynął na zmianę obrazu klinicznego odległych powikłań płucnych wcześniactwa, ale nie zaobserwowano wyraźnego zmniejszenia częstości występowania najcięższego z nich, czyli dysplazji oskrzelowo-płucnej. Opieka nad niemowlęciem z BPD powinna być wielokierunkowa i obejmować odpowiednie żywienie, szeroko rozumianą profilaktykę, uważną obserwację oraz skuteczne leczenie w przypadku zaostrzenia płucnego. U większości niemowląt z dysplazją oskrzelowo-płucną obserwuje się stopniową poprawę stanu klinicznego i regresję nasilenia objawów, następstwa związane z upośledzeniem czynności płuc mogą być jednak długofalowe i sięgać nawet w dorosłość. Należy pamiętać, że również dzieci urodzone przedwcześnie, które nie spełniają kryteriów rozpoznania BPD, niezależnie od wieku płodowego stanowią grupę ryzyka zwiększonej częstości występowania chorób układu oddechowego.