Montelukast

Objawy psychiatryczne, zwłaszcza zaburzenia snu, są powszechnie uznawane za skutki uboczne montelukastu i informacje o nich podano w charakterystyce produktu leczniczego. W szwajcarskim badaniu z 2015 roku przeanalizowano występowanie różnych typów objawów psychiatrycznych związanych ze stosowaniem tego leku w kilku grupach wiekowych dzieci⁵⁶. Wyniki badania potwierdziły hipotezę, że montelukast można powiązać z większą częstością występowania powikłań neuropsychiatrycznych, niż dotychczas uważano, chociaż dostępne dane i metody nie pozwalają tego określić ilościowo. Na podstawie analizy wykazano również, że zaburzenia neuropsychiatryczne są częściej obserwowane u dzieci niż u dorosłych oraz że istnieją różnice między grupami wiekowymi. Niemowlęta i małe dzieci wydają się podatne na zaburzenia snu, podczas gdy starsze dzieci i młodzież częściej prezentują objawy depresyjne, lękowe i reakcje psychotyczne.

W niedawno przeprowadzonym przeglądzie zarówno holenderskich, jak i międzynarodowych baz danych dotyczących nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii stwierdzono silne powiązania statystyczne między montelukastem a depresją, agresją, myślami samobójczymi i nieprawidłowym zachowaniem⁵⁶. Na podstawie przeglądu systematycznego działań niepożądanych leków stosowanych w terapii astmy wykazano, że blisko 1/3 zgłoszonych powikłań jest związana z montelukastem. Jak stwierdziła Food and Drug Administration (FDA), pojawiły się obawy dotyczące bezpieczeństwa w związku ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia neuropsychiatrycznych zdarzeń niepożądanych, w tym prób samobójczych i samobójstw, podczas stosowania montelukastu. Nadal jednak brakuje dobrze zaprojektowanych badań epidemiologicznych, które pozwolą na ilościowe określenie poziomu ryzyka samobójstwa/prób samobójczych wśród pacjentów stosujących montelukast⁵⁶.

Izotretynoina

Jednym z najpoważniejszych objawów niepożądanych obserwowanych podczas terapii izotretynoiną są powikłania psychiatryczne, a wśród nich zaburzenia depresyjne i samobójstwa. Z wielu badań przeprowadzanych przez różne ośrodki wynika, że udział czynników egzogennych w postaci stosowania izotretynoiny wydaje się bezsprzeczny w powstawaniu zaburzeń depresyjnych, choć wiele dyskusji budzi skala tego zjawiska. Od dłuższego czasu obserwuje się duży rozdźwięk między danymi dotyczącymi rozpowszechnienia skutków ubocznych w postaci zaburzeń depresyjnych podawanymi przez firmy farmaceutyczne produkujące preparaty zawierające izotretynoinę (0,01-0,1%) a wynikami badań niezależnych badaczy (1-11%)⁵⁷. FDA wydała jednak ostrzeżenie dla pacjentów przed ryzykiem rozwoju depresji i popełnienia samobójstwa w czasie trwania terapii izotretynoiną. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem występowania psychiatrycznych objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem tego leku, należy przeprowadzać badania przesiewowe w kierunku depresji przed włączeniem leczenia oraz regularnie monitorować ryzyko obecności tego typu powikłań podczas kontynuowania farmakoterapii. Jest to jeszcze bardziej istotne w związku ze spostrzeżeniem, że objawy depresyjne związane z przyjmowaniem izotretynoiny pojawiają się w trakcie leczenia, tj. rozwijają się najczęściej od 1-2 do 2-4 miesięcy od rozpoczęcia terapii⁵⁷.

Interferon α

U chorych otrzymujących interferony mogą wystąpić działania niepożądane w postaci ciężkich zaburzeń psychicznych. Niezależnie od tego, czy w przeszłości rozpoznawano chorobę psychiczną, czy nie, możliwe są: depresja, myśli i próby samobójcze oraz samobójstwa. Opublikowano wiele prac na temat powikłań psychiatrycznych terapii dwulekowej z użyciem interferonu i rybawiryny. W poszczególnych opracowaniach wyróżnia się osobno objawy depresji i przewlekłe zmęczenie – odsetek pacjentów odczuwających te skutki uboczne wynosi odpowiednio około 21% i do 87%⁵⁸. Z kolei w niektórych publikacjach mówi się tylko o depresji – prawdopodobnie przewlekłe zmęczenie traktuje się jako objaw depresyjny – wtedy liczba osób leczonych z depresją sięga nawet 80%^59,60.

Infliksymab

Chociaż stosowanie inhibitorów czynnika martwicy nowotworów α (TNFα – tumor necrosis factor α) wiąże się z kilkoma działaniami niepożądanymi, niewiele wiadomo na temat psychiatrycznych skutków ubocznych infliksymabu. Rozpoznanie wpływu inhibitorów TNFα na stan psychiczny pacjenta jest trudne ze względu na wysoki wskaźnik współwystępowania schorzeń psychicznych wtórnych do chorób, na które pierwotnie przepisuje się leki z tej grupy. TNFα wraz z innymi cytokinami prozapalnymi został zidentyfikowany jako czynnik w patogenezie różnych stanów neuropsychiatrycznych. W badaniu asocjacji genetycznej wykazano, że TNFα jest jednym z najbardziej podstawowych wspólnych genów zaangażowanych w poważną depresję i zachowania samobójcze. U ofiar samobójstw stwierdzono 2,5-krotnie większą ekspresję TNFα w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej w porównaniu z grupą kontrolną. Jednym ze sposobów, w jaki TNFα indukuje te zmiany behawioralne, jest jego wpływ na metabolizm neuroprzekaźników zaangażowanych w depresję i skłonności samobójcze zarówno w układzie limbicznym, jak i w zwojach podstawy. Ponadto cytokiny prozapalne wykazują duży wpływ stymulujący na hormony osi podwzgórzowo-przysadkowej i hormon uwalniający kortykotropinę, które są szlakami również przyczyniającymi się do rozwoju depresji.

Istnieje kilka opisów przypadków, w których przedstawiono wzorzec szybkiego pojawiania się objawów neuropsychiatrycznych, zaledwie kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia inhibitorem TNFα, pomimo poprawy stanu medycznego. Co ciekawe, u każdego z tych pacjentów stwierdzono dodatkowe czynniki ryzyka depresji i samobójstwa, takie jak wywiad rodzinny lub współistniejąca choroba psychiatryczna i medyczna, które prawdopodobnie przyczyniły się do ich podatności. Podobieństwa w tych opisach przypadków wskazują na działanie inhibitora TNFα i wzmacniają związek między leczeniem infliksymabem a wystąpieniem psychiatrycznych działań niepożądanych. Z opisu przypadku 16-letniego chłopca z rozpoznaniem choroby Leśniowskiego-Crohna można wywnioskować, że leczenie infliksymabem najpewniej przyczyniło się do rozwoju u tego pacjenta depresji i zachowań samobójczych. W świetle wcześniejszych podobnych doniesień związek między stosowaniem infliksymabu a wystąpieniem objawów psychicznych jest prawdopodobny, ale wymaga dalszych badań⁶¹.

Rymonabant

Zaburzenia depresyjne albo zaburzenia nastroju z objawami depresyjnymi były zgłaszane przez prawie 10% pacjentów, a myśli samobójcze przez mniej więcej 1% chorych przyjmujących rymonabant. Osobom z aktualnie występującymi myślami samobójczymi i/lub z myślami samobójczymi w wywiadzie oraz zaburzeniami depresyjnymi nie wolno zalecać rymonabantu, z wyjątkiem sytuacji, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Otyłość jest stanem, który może być związany z zaburzeniami depresyjnymi. Reakcje depresyjne mogą wystąpić u pacjentów, u których nie stwierdza się wyraźnych czynników ryzyka poza obecnością samej otyłości. Po wprowadzeniu leku do obrotu u ponad połowy pacjentów, u których wystąpiły takie reakcje, pojawiły się one w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia, a u blisko 80% wystąpiły w ciągu 3 miesięcy terapii. W razie rozpoznania depresji podczas leczenia rymonabantem trzeba przerwać jego stosowanie, należy monitorować stan pacjenta i wdrożyć odpowiednią terapię⁶².

Leki przeciwcukrzycowe

W norweskim badaniu przekrojowym, którego przedmiotem było określenie ryzyka wystąpienia objawów depresyjnych u chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2, wyciągnięto wnioski, że prawdopodobieństwo przyjmowania leków przeciwdepresyjnych było o 47% większe u osób stosujących insulinę w monoterapii w porównaniu z populacją ogólną, po uwzględnieniu wieku i płci⁶³. Ryzyko wystąpienia niepożądanych objawów psychiatrycznych u osób stosujących doustne leki przeciwcukrzycowe oszacowano na 53%, podczas gdy u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe w monoterapii i w skojarzeniu z insuliną wynosiło odpowiednio 44% i 82%⁶⁴. Nie należy również zapominać, że w populacyjnym badaniu World Mental Health, w którym wzięło udział 88 000 uczestników ze wszystkich kontynentów, wykazano, że iloraz szans wystąpienia depresji u pacjentów z cukrzycą wynosi 1,4. Co więcej, osoby, u których w młodym wieku rozwinęła się cukrzyca typu 2, są prawdopodobnie bardziej obciążone czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że również zwiększają ryzyko zachorowania na depresję, takimi jak nadwaga i niezdrowa dieta⁶⁵.

Leki przeciwpadaczkowe

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, notowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. W metaanalizie randomizowanych, kontrolowanych placebo badań dotyczących leków przeciwpadaczkowych także wykazano niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych⁶⁶. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego zagrożenia podczas stosowania kwasu walproinowego lub topiramatu. W badaniach klinicznych przeprowadzonych z podwójnie ślepą próbą zdarzenia związane z samobójstwem (myśli samobójcze, próby samobójcze i rzeczywiste samobójstwa) występowały z częstością około 0,5% (u 46 z 8652 leczonych pacjentów), przy czym ich częstość była prawie 3 razy większa niż u osób, którym podawano placebo (0,2%; u 8 z 4045 badanych)⁶⁷. Dlatego też należy obserwować chorych przyjmujących leki przeciwpadaczkowe pod kątem pojawienia się myśli lub objawów zachowań samobójczych oraz rozważyć odpowiednie leczenie, a także należy poinformować pacjentów (oraz ich opiekunów) o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku ich wystąpienia.

Środki antykoncepcyjne

W dużym badaniu kohortowym z udziałem nastolatek z Holandii uczeni z uniwersytetu w Groningen wykazali ogólny związek między zażywaniem doustnych tabletek antykoncepcyjnych (OCP – oral contraceptive pills) a występowaniem objawów depresyjnych u młodych kobiet⁶⁸. Pacjentki z badanej grupy – 16-letnie dziewczęta stosujące OCP – częściej zgłaszały współistniejące objawy depresyjne w porównaniu z ich rówieśniczkami, które nie przyjmowały środków antykoncepcyjnych. Kiedy badano poszczególne objawy depresyjne, nastolatki szczególnie często wymieniały większą płaczliwość, nadmierną senność i problemy z jedzeniem, podczas gdy o objawach typowo depresyjnych, takich jak anhedonia czy obniżony nastrój, mówiły znacznie rzadziej. Wnioski dotyczące możliwego związku między stosowaniem OCP w okresie dojrzewania a podatnością na objawy depresyjne wysunięto na podstawie kolejnych 2 dużych badań populacyjnych. Wykazano w nich, że dorastające dziewczęta stosujące OCP były bardziej skłonne do rozpoczęcia przyjmowania leków psychotropowych lub do pozostania w szpitalu. Geneza tego jest prawdopodobnie dwukierunkowa. Ważne obszary mózgu związane z emocjami, takie jak: ciało migdałowate, kora przedczołowa i hipokamp, wciąż dojrzewają w tym wieku i dlatego mogą być szczególnie wrażliwe na zmiany hormonalne. Ponadto wiek 15-18 lat może być krytycznym okresem dla rozwoju depresji u dziewcząt, ponieważ różnica między płciami w częstości występowania depresji dramatycznie wzrasta w tym czasie. Badania neurobiologiczne potwierdzają ten pogląd, ponieważ hormony płciowe mogą bezpośrednio wpływać na ekspresję genów w jądrach komórkowych w mózgu, a stosowanie OCP wpływa na poziom tych hormonów. Chociaż niewiele wiadomo na temat wpływu stosowania OCP na dojrzewanie mózgu, odkrycia te potwierdzają jego potencjalną zdolność w tym kierunku. Zgodnie z wynikami duńskiego badania z 2014 roku największe względne ryzyko rozpoznania depresji stwierdzono po 6 miesiącach (1,5 raza) stosowania OCP, podczas gdy ryzyko to malało w miarę wydłużenia czasu przyjmowania OCP: 1,2 razy u pacjentek zażywających tabletki 1-3 lata, 0,9 razy w przypadku przyjmowania OCP przez 4-6 lat oraz 0,8 razy przy stosowaniu ich 7-9 lat²¹.

Można się zastanawiać, dlaczego nadmierna senność, problemy z jedzeniem i częstszy płacz, a nie podstawowe objawy depresji, takie jak smutek, były częściej zgłaszane przez nastoletnie pacjentki stosujące OCP. Objawy te dobrze pasują do profili objawów depresji młodzieńczej, w której w przeciwieństwie do depresji dorosłych nacisk kładzie się bardziej na zaburzenia wegetatywne i somatyczne (np. utratę energii, zmiany masy ciała, zmiany apetytu i snu) niż na anhedonię lub obniżony nastrój. Ponadto z przeprowadzonych badań jasno wynika, że objawy zgłaszane przez pacjentki w wieku 15-18 lat wydają się zmniejszać po wejściu w dorosłość oraz po dłuższym okresie przyjmowania OCP⁶⁸.