Podłoże genetyczne

Bardzo rzadką postacią hiperaldosteronizmu jest pierwotny hiperaldosteronizm typu I określany również mianem hiperaldosteronizmu poddającego się leczeniu glikokortykosteroidami (glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA). Jest to genetycznie uwarunkowany, dziedziczony autosomalnie dominująco zespół, którego istotą jest mutacja dwóch genów: CYP11B1, kodującego syntazę aldosteronu, oraz CYP11B2, kodującego 11-hydroksylazę przekształcającą 11-deoksykortyzol w kortyzol. W mechanizmie crossing-over dochodzi do połączenia odcinka promotorowego CYP11B1 z odcinkiem kodującym CYP11B2. Powstaje w ten sposób hybrydowa 11-hydroksylaza-syntaza mająca zdolność do syntezy aldosteronu, ale podlegająca wpływowi ACTH. Wytwarza ona również 18-oksy- oraz 18-hydroksykortyzol (tzw. hybrydowe steroidy) z kortyzolu i 11-deoksykortyzolu. Aktywność tego hybrydowego enzymu zależy od ACTH, zatem podawanie glikokortykosteroidów hamuje wytwarzanie aldosteronu [2-5].

W 2012 r. ukazały się prace istotne dla poznania podłoża genetycznego PA. Jak już wspomniano, wiele z nich poświęcono mutacji genu KCNJ5 kodującego kanał potasowy Kir3.4, którego mutacje somatyczne stwierdzono w gruczolakach u chorych z PA oraz którego mutacje germinalne stwierdzono w nowo wyodrębnionej ciężkiej postaci PA – rodzinnym PA typu III.

W dużym badaniu opartym na danych zgromadzonych w dziewięciu ośrodkach klinicznych we Francji, Niemczech i Włoszech mutacje somatyczne genu KCNJ5 stwierdzono w 34% guzów kory nadnerczy, częściej u chorych w młodszym wieku i u kobiet. U chorych z somatyczną mutacją genu KCNJ5 w obrębie gruczolaka obserwowano większe stężenie aldosteronu w osoczu niż u chorych z gruczolakiem bez stwierdzonej mutacji, a u żadnego z chorych z gruczolakiem, jak i obustronnym przerostem w przebiegu PA nie stwierdzono germinalnych mutacji w genie KCNJ5.

W badaniach prowadzonych w Australii i Anglii z udziałem 73 chorych z PA i gruczolakami kory nadnercza w 41% guzów stwierdzono somatyczne mutacje genu KCNJ5. Guzy z mutacjami somatycznymi KCNJ5 były istotnie większe, a obecność tych mutacji związana była z brakiem odpowiedzi stężenia aldosteronu na pionizację, co zdaniem autorów może wskazywać na odmienny fenotyp guzów z mutacjami KCNJ5 [2-5]

Powikłania narządowe i w układzie krążenia

W świetle badań doświadczalnych i klinicznych wskazujących na niekorzystne oddziaływanie aldosteronu na układ krążenia istotne znaczenie ma ocena wpływu tego hormonu na powikłania narządowe i epizody sercowo-naczyniowe u chorych z PA. Wykazano, że u chorych z PA powikłania narządowe są bardziej zaawansowane niż u chorych z nadciśnieniem pierwotnym i obejmują:

• przerost mięśnia lewej komory i upośledzenie czynności rozkurczowej,
• zmniejszoną perfuzję mięśnia lewej komory w spoczynku i podczas wysiłku,
• zmieniony układ kardiomiocytów, wskazujący na zwiększenie syntezy kolagenu w mięśniu sercowym oceniany za pomocą analizy fali ultradźwiękowej i badania metodą rezonansu magnetycznego,
• większą grubość kompleksu intima-media (IMT) tętnic szyjnych,
• częstsze występowanie zmian miażdżycowych w obrębie tętnic szyjnych,
• bardziej nasiloną przebudowę tętniczek oporowych,
• bardziej wyrażoną sztywność tętnic ocenianą za pomocą prędkości fali tętna,
• bardziej nasiloną albuminurię.

Wykazano, że u chorych na pierwotny hiperaldosteronizm przesączanie kłębuszkowe wyjściowo jest zwiększone lub porównywalne z przesączaniem u chorych na nadciśnienie tętnicze pierwotne. W toku leczenia dochodzi jednak do jego zmniejszenia, co przemawia za uszkodzeniem nerek przez nadmiar aldosteronu maskowany wcześniej przez hiperfiltrację związaną z podwyższonymi wartościami ciśnienia tętniczego [8].

Wyniki badań, zwłaszcza retrospektywnych, wskazują na częstsze występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych i chorób układu krążenia u chorych na PA w porównaniu z chorymi na nadciśnienie tętnicze pierwotne. Dotyczy to zwłaszcza zawałów mięśnia sercowego, udarów mózgu, niewydolności serca, migotania przedsionków czy innych zaburzeń rytmu serca.

Diagnostyka biochemiczna

Hipokaliemia

Nadmierne wydzielanie aldosteronu u chorych z PA prowadzi do hipokaliemii i zwiększenia dobowego wydalania potasu z moczem. U niektórych chorych stężenie potasu w osoczu bywa okresowo prawidłowe i w tej grupie pacjentów hipokaliemia ujawnia się w toku leczenia nadciśnienia tętniczego diuretykami. W ostatnio opublikowanych pracach obserwowano znaczny odsetek chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem, u których nie występowała hipokaliemia [1-5].

Zasady wykonywania oznaczeń hormonalnych w kierunku pierwotnego hiperaldosteronizmu

Chorzy, u których prowadzi się diagnostykę w kierunku tej wtórnej postaci nadciśnienia tętniczego, 4-6 tygodni przed wykonaniem badań diagnostycznych nie powinni otrzymywać spironolaktonu. Przyjmuje się, że jedyne leki niewpływające na wyniki oznaczeń biochemicznych to dihydropirydynowi antagoniści wapnia i alfa-adrenolityki. Stosowanie innych leków zależy od nasilenia nadciśnienia i schematu diagnostycznego stosowanego w danym ośrodku. Dwa tygodnie przed badaniem należy unikać podawania beta-adrenolityków, klonidyny i metylodopy (wyniki fałszywie dodatnie), a także diuretyków, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) i antagonistów receptora angiotensyny II (wyniki fałszywie ujemne). Należy jednak zaznaczyć, że często ze względu na wysokie wartości ciśnienia krwi odpowiednia modyfikacja leczenia hipotensyjnego nie jest możliwa – przy interpretacji wyników należy wówczas uwzględnić stosowane leki hipotensyjne.

Badania przesiewowe

Podstawowymi badaniami biochemicznymi wykonywanymi w celu rozpoznania pierwotnego hiperaldosteronizmu są: oznaczenie stężenia aldosteronu w osoczu i aktywności reninowej osocza lub ocena stężenia reniny i obliczenie wskaźnika aldosteronowo-reninowego (aldosterone/renin ratio, ARR) [5].

Przed oznaczeniem ARR należy u chorych z hipokaliemią wyrównać stężenie potasu, stosując odpowiednią suplementację. Należy również zmodyfikować leczenie hipotensyjne. Zwiększony ARR wskazuje na rozpoznanie pierwotnego hiperaldosteronizmu już we wczesnym okresie choroby, kiedy w obrazie klinicznym nie ujawniają się jeszcze typowe objawy. Wynika to z tego, że uwzględnia on hamujący wpływ zwiększonej wolemii na sekrecję reniny, gdy nie dochodzi jeszcze do wyraźnych zmian stężenia aldosteronu we krwi i nie pojawia się hipokaliemia.

Należy pamiętać, że u chorych na nadciśnienie tętnicze stwierdzenie zwiększonego stężenia aldosteronu we krwi nie przesądza o ostatecznym rozpoznaniu pierwotnego hiperaldosteronizmu. Stężenie aldosteronu we krwi może być również zwiększone w przebiegu nadciśnienia złośliwego, nadciśnienia naczyniowo-nerkowego oraz innych postaci wtórnego hiperaldosteronizmu przebiegającego z dużą aktywnością reninową osocza [1-5]. Według wytycznych Endocrine Society z 2008 r. za najczęściej stosowaną wartość ARR wskazującą na możliwość występowania PA uznaje się:

• >30 (stężenie aldosteronu w ng/dl i aktywność reninowa osocza w ng/ml/h),
• >750 (stężenie aldosteronu w pmol/l i aktywność reninowa osocza w ng/ml/h).