Streszczenie

Kontekst kliniczny. Coraz większa liczba chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) otrzymuje możliwość leczenia biologicznego. Jednocześnie chorzy z RZS stanowią dużą grupę pacjentów oddziałów ortopedycznych, gdyż postępująca destrukcja stawów spowodowana dużą aktywnością choroby ogranicza ich sprawność. Ze względu na wieloletnie stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby i glikokortykosteroidów zasady ich stosowania w okresie okołooperacyjnym są dobrze znane, lecz dane na temat wpływu inhibitorów TNF-α na częstość powikłań po zabiegach ortopedycznych są skąpe.

Cel. Analiza danych literaturowych dotyczących wpływu leczenia inhibitorami TNF-α na wyniki zabiegów ortopedycznych i opracowanie na ich podstawie zasad stosowania leczenia biologicznego w okresie okołooperacyjnym.

Metody. Artykuł stanowi przegląd badań dotyczących występowania septycznego zapalenia stawów oraz innych powikłań u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych inhibitorami TNF-α, u których wykonano zabiegi ortopedyczne. Autorzy wykorzystali bazę Medline, uwzględniając artykuły z ostatnich 10 lat pisane w języku angielskim. Znaleziono 794 prace, ostateczne opracowanie przygotowano na podstawie 18 publikacji.

Wyniki. U chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których wykonuje się zabiegi ortopedyczne, ryzyko wystąpienia septycznego zapalenia stawów jest większe niż u chorych z chorobą zwyrodnieniową stawów. Ryzyko zwiększa się, gdy u chorych wykonuje się operację rewizji endoprotezy lub w przeszłości wystąpiło septyczne zapalenie stawów. Na podstawie dostępnej literatury nie można jednoznacznie stwierdzić, że przerwanie bądź kontynuowanie terapii inhibitorami TNF-α może zwiększać ryzyko powikłań po zabiegach ortopedycznych.

Wnioski. Nie ma jednoznacznych danych dotyczących wpływu terapii inhibitorami TNF-α na powikłania występujące po zabiegach ortopedycznych u chorych z RZS, ale wytyczne towarzystw reumatologicznych zalecają przerwanie leczenia przed zabiegiem i jego ponowne włączenie po zagojeniu się rany pooperacyjnej.

Komentarz

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest chorobą przewlekłą, prowadzącą do postępującej destrukcji stawów. W ciągu pierwszych 20 lat trwania choroby około 25% chorych będzie wymagało leczenia ortopedycznego. Do lat 90. XX w. obserwowano u tych chorych wzrastającą liczbę zabiegów ortopedycznych, co prawdopodobnie wynikało z postępu metod ortopedycznych. Natomiast obecnie pojawiła się tendencja spadkowa, co jest wynikiem wprowadzenia nowych metod leczenia, które hamują postęp zmian w stawach. Ze względu na wieloletnie doświadczenie ze stosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby wiemy, jak przygotowywać chorych z RZS do zabiegów operacyjnych. Jednak doświadczenie z chorymi leczonymi lekami biologicznymi opiera się na znacznie krótszym czasie obserwacji. Inhibitory TNF-α, wpływając na układ odpornościowy, upośledzają gojenie się ran, jak również zwiększają ryzyko infekcji, a w tym septycznych zakażeń stawów po zabiegach ortopedycznych. Z drugiej jednak strony przerwanie terapii przed zabiegiem może spowodować zaostrzenie RZS, co opóźnia gojenie się rany i znacznie utrudnia rehabilitację.

Celem pracy Goh i wsp. było opracowanie, w oparciu o dostępne piśmiennictwo, schematów postępowania u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych inhibitorami TNF-α i przygotowywanych do zabiegów ortopedycznych. Autorzy pracy przypominają, że u wszystkich chorych z RZS, bez względu na sposób leczenia, częstość występowania septycznego zapalenia stawów jest większa niż u chorych operowanych z innych wskazań. Zwiększone ryzyko septycznego zapalenia stawów występuje zwłaszcza u chorych otrzymujących glikokortykosteroidy (GKS), z ciężkim przebiegiem RZS, u których pooperacyjne septyczne zapalenie stawu obserwowano wcześniej i u tych, u których po uprzednim zabiegu endoprotezoplastyki wystąpiła konieczność rewizji endoprotezy. Wiemy, że inhibitory TNF-α zwiększają ryzyko wystąpienia infekcji, ale wyniki dotychczasowych badań nie pozwalają jednoznacznie odpowiedzieć, czy ich stosowanie wpływa na częstość septycznego zapalenia stawów u chorych poddawanych zabiegom ortopedycznym. Podobnie trudno jednoznacznie stwierdzić, czy odstawienie leków przed zabiegiem zmniejszy ryzyko powikłań. U chorych z krótszym czasem trwania choroby, będących w remisji, prawdopodobnie można bezpiecznie odstawić inhibitory TNF-α, nie obawiając się zaostrzenia choroby, jednakże u chorych z długą historią RZS ryzyko zaostrzenia i powikłań pooperacyjnych jest większe.

Stworzenie wytycznych opartych na EBM (evidence based medicine) wymaga jeszcze badań obejmujących dużą grupę chorych. Obecnie posługujemy się zaleceniami towarzystw reumatologicznych, które sugerują odstawienie inhibitorów TNF-α przed zabiegiem i włączenie ich po zabiegu. Okres przed zabiegiem, kiedy należy odstawić lek, jest zależny od jego okresu półtrwania. Obecnie za bezpieczny przedział czasowy uważa się trzykrotność okresu półtrwania. W różnych krajach zalecenia te wyglądają inaczej, ale zazwyczaj wewnętrzne standardy szpitalne mówią, że zabieg powinno się przeprowadzać w czasie przypadającym na podanie kolejnej dawki leku, czyli po około 10-14 dniach dla adalimumabu, 7-10 dniach dla etanerceptu i 4-6 tygodniach dla infliksymabu. Z kolei moment ponownego włączenia leku jest zależny od gojenia się rany pooperacyjnej. Podanie inhibitora TNF-α powoduje krótkotrwałą neutropenię, więc szybki powrót do terapii może zwiększać ryzyko septycznego zapalenia stawu. Chory z RZS na oddziale ortopedii zawsze wymaga opieki interdyscyplinarnej. Często współistnieją u niego inne choroby internistyczne, ponadto chorzy leczeni inhibitorami TNF-α mają zazwyczaj dłuższy wywiad dotyczący RZS i bardziej aktywną postać choroby. Nie należy zapominać również o tym, że chory przygotowywany do planowego zabiegu ortopedycznego musi być w remisji – zwiększona aktywność choroby i wysokie OB stanowią bowiem niezależny czynnik ryzyka septycznego zapalenia stawu.

Przedruk z „Nowości w medycynie – Reumatologia”. 16.02.2012 (74/360). Więcej nowości na stronie www.nowosciwmedycynie.pl

Farmakokinetyka oraz tolerancja ryzatryptanu w leczeniu migreny u dzieci

dr hab. med. Monika Białecka
Katedra Farmakologii, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

Opracowano na podstawie: Fraser IP, Han L, Han TH, et al. Pharmacokinetics and Tolerability of Rizatriptan in Pediatric Migraineurs in a Randomized Study. Headache 2012. [W druku.]

Badania epidemiologiczne podają, że migrena może dotyczyć 1-11% dzieci oraz 7-28% młodzieży. Leczenie tego rodzaju bólów głowy w młodszej grupie wiekowej jest problematyczne. Choć stosowanie tryptanów jest powszechne, jedynym lekiem zarejestrowanym w Europie do leczenia napadów migreny poniżej 12. r.ż. jest donosowa postać sumatryptanu.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Migrena występuje również w młodszej grupie wiekowej. Mimo ugruntowanej roli tryptanów w leczeniu napadowych bólów głowy o symptomatologii migrenowej tylko dwa leki uzyskały taką rejestrację u dzieci. W Europie możliwe jest zastosowanie donosowej postaci sumatryptanu, podczas gdy w USA dopuszczalne jest również użycie doustnej postaci almotryptanu. Ryzatryptan jest lekiem skutecznie przerywającym napady migreny u dorosłych, dotychczas przeprowadzone badania wskazują na jego potencjalną skuteczność w młodszej grupie wiekowej. Z uwagi na różnice w efekcie farmakologicznym różnych dawek leku optymalną dawką wystarczającą do przerwania napadu u dzieci z masą ciała <40 kg jest 5 mg, podczas gdy dzieci o wadze ≥40 kg powinny otrzymywać jednorazowo 10 mg ryzatryptanu.

Cel. Ocena parametrów farmakokinetycznych ryzatryptanu oraz bezpieczeństwo jego stosowania w grupie pacjentów od 6. do 17. r.ż., z uwzględnieniem zależności pomiędzy dawką jednorazową a masą ciała.

Metody. Do badań włączono dziewczęta oraz chłopców w wieku od 6 do 17 lat, z przynajmniej 6-miesięcznym wywiadem wskazującym na występowanie migrenowych bólów głowy. Kryterium włączenia była masa ciała nie mniejsza niż 29 kg (przedział pomiędzy 5. i 95. centylem w zakresie siatki centylowej BMI) oraz brak dolegliwości bólowych w dniu badania. Do kryteriów wyłączenia zaliczono wszystkie czynniki mogące wpływać na zmianę farmakokinetyki leku: palenie tytoniu, stosowanie wybranych leków (w tym sumatryptanu), picie soku grejpfrutowego, jak również skłonność do alergii, ciążę i migrenę podstawną. Ponadto przez 72 h poprzedzające badania niewskazane było wykonywanie forsownych ćwiczeń fizycznych (np. bieganie). Badanie o charakterze randomizowanej, podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo prowadzono w latach 2008-2010. Ocenę parametrów farmakokinetycznych ryzatryptanu prowadzono w dwóch podgrupach, z których każda była kontrolowana placebo. Dzieci z masą ciała <40 kg otrzymywały 5 mg ryzatryptanu, podczas gdy w przypadku masy ciała ≥40 kg dawka leku wynosiła 10 mg. Przez pierwsze 2 h badania dzieci były na czczo, nie mogły także spożywać płynów. Posiłki standardowe były spożywane w 2., 4. i 7. godzinie badania. Krew do badań farmakokinetycznych była pobierana przed podaniem leku (0) oraz po 20, 40, 60, 80 i 100 minutach od podania leku. Kolejne próby pobierano w 2., 3., 4., 6., 8. godzinie oraz po 24 godzinach od chwili zażycia ryzatryptanu. W ocenie parametrów farmakokinetycznych ryzatryptanu wykorzystano chromatografię ze spektrofotometrem masowym.

Wyniki. W badaniach uczestniczyło 31 dzieci, z których 14 otrzymało ryzatryptan w dawce 10 mg, 10 otrzymało ryzatryptan w dawce 5 mg, a 7 dzieciom podano placebo. Średnie stężenia leku dla dawki 5 mg i 10 mg u dzieci z masą ciała poniżej 40 kg oraz większą od 40 kg były zbliżone do stężeń uzyskanych u osób dorosłych otrzymujących dawkę 10 mg ryzatryptanu. Ryzatryptan ulegał szybkiej absorpcji z przewodu pokarmowego, osiągając stężenie maksymalne C_max od 1 h do 1,5 h od chwili zażycia leku. Podstawowe parametry farmakokinetyczne, takie jak pole powierzchni pod krzywą zmian stężeń leku w surowicy podczas badania (AUC0_-∞), czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (t_max), jak również okres półtrwania t_1/2 po uwzględnieniu wagi oraz zastosowanej dawki leku nie różniły się istotnie od parametrów farmakokinetycznych uzyskanych dla dawki 10 mg u osób dorosłych. W przypadku dzieci z wagą <40 kg otrzymujących dawkę 5 mg ryzatryptanu AUC_0-∞ było nieznacznie niższe w porównaniu do osób dorosłych przy podobnych wartościach C_max. U dzieci ≥40 kg i dla dawki 10 mg AUC_0-∞ charakteryzowało się niewiele wyższymi wartościami przy podobnym do dorosłych C_max. U dziewcząt w obu podgrupach wagowych AUC_0-∞ i C_max było wyższe w porównaniu do chłopców, co pozostawało w zgodzie z podobnymi różnicami w parametrach farmakokinetycznych u kobiet i mężczyzn. Ryzatryptan był dobrze tolerowany, podczas przeprowadzonej obserwacji nie występowały poważne zdarzenia niepożądane związane z badanym lekiem.