Badanie ELEVATE-TIMI 56 – czy zwiększając dawkę klopidogrelu, można przełamać oporność u nosicieli genu CYP2C19*2?

Właściwości antyagregacyjne posiada nie sama cząsteczka klopidogrelu, lecz jej aktywny metabolit. Powstaje on przy udziale licznych enzymów wątrobowych, z których największe zainteresowanie budzi enzym cytochromu P450 – CYP2C19. Okazuje się, że istnieje duża zmienność genetyczna, jeśli chodzi o odmiany (polimorfizmy) genu kodującego to białko. Szczególnie istotnym polimorfizmem jest CYP2C19*2 – jego nosiciele (ok. 30% populacji) wobec kodowania enzymu o zmniejszonej funkcjonalności narażeni są na ryzyko zakrzepicy w stencie związanej z mniejszym działaniem antyagregacyjnym klopidogrelu.

Ryzyko to jest szczególnie wysokie w przypadku homozygot, czyli nosicieli dwóch dysfunkcjonalnych alleli – w odróżnieniu od heterozygot będących nosicielami tylko jednego genu. W badaniu ELEVATE-TIMI 56 analizowano wpływ zwiększenia dawki klopidogrelu na oznaczaną laboratoryjnie funkcję płytek krwi.⁶ Było to badanie o charakterze czysto farmakodynamicznym – nie oceniano w nim wpływu różnych dawek klopidogrelu na występowanie powikłań sercowo-naczyniowych. Wzięło w nim udział 333 pacjentów; po wcześniejszym genotypowaniu CYP2C19 podzielono ich na grupę osób niebędących nosicielami allelu CYP2C19*2, u których stosowano dawki 75 mg i 150 mg klopidogrelu oraz na grupę nosicieli allelu CYP2C19*2, w której stosowano ten lek w dawkach: 75 mg, 150 mg, 225 mg i 300 mg. Okazało się, że u nosicieli jednego allelu *2 (heterozygot) osiągnięcie poziomu zahamowania funkcji płytek krwi porównywalnego do spotykanego u osób niebędących nosicielami jest możliwe po zastosowaniu dawki klopidogrelu 225 mg/24 h. Potrojenie dawki klopidogrelu umożliwia więc przełamanie oporności na klopidogrel, ale tylko u nosicieli będących heterozygotami. U homozygot pod względem obecności allelu *2 (2% populacji) wyniku takiego nie udało się osiągnąć. W tej grupie jedynym sposobem racjonalnej terapii jest włączenie prazugrelu lub tykagreloru. Czy oznacza to, że powinniśmy rutynowo oznaczać genotyp pacjentów leczonych klopidogrelem? Jak dotąd nie wykazano korzyści klinicznych z takiego postępowania, nie udowodniono też, aby eskalacja dawki klopidogrelu wpływała na redukcję powikłań sercowo-naczyniowych. Mamy przecież w pamięci wyniki badania GRAVITAS,⁷ gdzie podwojenie dawki klopidogrelu nie miało wpływu na częstość zdarzeń sercowych. Wydaje się, że w sytuacji klinicznej sugerującej oporność na klopidogrel (jak wystąpienie zakrzepicy w stencie) postępowaniem z wyboru w chwili obecnej przy braku przeciwwskazań jest zamiana klopidogrelu na prazugrel lub tykagrelor.

Badanie PALLAS – u których pacjentów z migotaniem przedsionków nie należy stosować dronedaronu?

W ostatnich miesiącach pojawia się coraz więcej danych nakazujących ostrożność wobec nowego leku antyarytmicznego – dronedaronu. Ich potwierdzeniem są wyniki opublikowanego podczas kongresu AHA badania PALLAS (Permanent Atrial Fibrillation Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy).⁸ Badanie to musiało zostać przedwcześnie zakończone z uwagi na istotny wzrost powikłań sercowo-naczyniowych w grupie otrzymującej dronedaron. Do badania udało się włączyć 3236 pacjentów (z planowanych >10 tys.) z utrwalonym migotaniem przedsionków (obecnym przez co najmniej 6 miesięcy) oraz wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (wiek ≥65 lat, co najmniej jeden czynnik ryzyka z poniższych: choroba wieńcowa, przebyty epizod ośrodkowy, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, dysfunkcja skurczowa lewej komory bądź cukrzyca), którym podawano dronedaron lub placebo. Po krótkim, bo 3,5-miesięcznym okresie obserwacji (mediana) odnotowano istotny wzrost częstości występowania obu równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, tj. udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego, zatorowości obwodowej oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych ocenianych łącznie i kombinacji zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz nieplanowanej hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych. Umieralność w grupie dronedaronu była prawie dwukrotnie wyższa niż w grupie placebo. Na występowanie tych powikłań nie miały wpływu obecność niewydolności serca czy zaawansowanie dysfunkcji skurczowej wyrażone frakcją wyrzutową lewej komory. Zwraca również uwagę zwiększona częstość udarów mózgu oraz istotnych arytmii komorowych. Wobec powyższych rezultatów nasuwa się pytanie: komu w takim razie możemy zaoferować terapię dronedaronem? Leku tego na pewno nie możemy proponować chorym z jakąkolwiek formą niewydolności serca, pacjentom z utrwalonym migotaniem przedsionków oraz chorym z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Koncepcja dronedaronu jako leku zmniejszającego ryzyko powikłań wydaje się w tym świetle tracić na znaczeniu. Dronedaron pozostaje użyteczny u pacjentów niższego ryzyka z nieutrwalonym migotaniem przedsionków niereagujących na inne leki antyarytmiczne. Nawet w tej grupie należy jednak zachować ostrożność, nigdy bowiem nie możemy być pewni, kiedy napadowe migotanie przedsionków stanie się arytmią o charakterze już utrwalonym, a więc uniemożliwiającym podawanie dronedaronu.

Badanie FAST – czy ablacja chirurgiczna migotania przedsionków jest skuteczniejsza od ablacji przezskórnej?

W badaniu FAST porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dwóch metod leczenia migotania przedsionków – ablacji przezskórnej i małoinwazyjnej ablacji chirurgicznej.⁹ Pierwsza metoda jest powszechnie stosowana na świecie, natomiast drugą stosuje się głównie jako dodatek do innych zabiegów kardiochirurgicznych, np. przęsłowania aortalno-wieńcowego. Do badania FAST włączono 124 pacjentów po przebytej w przeszłości nieskutecznej ablacji przezskórnej (67% włączonych chorych) lub z powiększeniem lewego przedsionka i współwystępowaniem nadciśnienia tętniczego. Zostali oni losowo przydzieleni do metody leczenia: ablacji przezskórnej lub chirurgicznej. Po 12 miesiącach obserwacji stwierdzono wyraźną przewagę metody chirurgicznej pod względem utrzymywania się rytmu zatokowego (brak nawrotu arytmii dłuższej niż 30 sekund w monitorowaniu holterowskim u 65,6% pacjentów, u których zastosowano metodę chirurgiczną, oraz u 36,5% po ablacji przezskórnej) bez stosowania leków antyarytmicznych. Wadą zabiegów chirurgicznych był jednak wyższy odsetek powikłań okołoproceduralnych – najczęściej odmy opłucnowej i istotnych krwawień. U pacjentów leczonych przezskórnie częstość powikłań była o połowę mniejsza. Jest więc chyba za wcześnie, aby rutynowo proponować chorym z migotaniem przedsionków zabiegi ablacji chirurgicznej. Mimo pewnych zalet tej procedury, do których należy także możliwość zszycia uszka lewego przedsionka, co zmniejsza ryzyko udaru mózgu, wydaje się, że w pierwszej kolejności należy wyczerpać inne możliwości terapii, a na zabieg chirurgiczny decydować się u wybranych wysoce objawowych pacjentów, którzy nie reagują na bardziej ugruntowane formy leczenia.

Podsumowanie

Przyglądając się wynikom badań prezentowanym podczas ostatniego kongresu AHA, należy zauważyć, że margines bezpieczeństwa, w jakim poruszamy się, stosując nowe leki, staje się coraz węższy. Wprowadzenie stosunkowo niewielkich różnic w konstrukcji protokołów badań klinicznych może skutkować diametralnie różnymi wynikami, wynoszącymi niektóre cząsteczki lekowe na wysokie pozycje w standardach postępowania, a inne strącającymi w zapomnienie. Do wyników tych należy więc podchodzić krytycznie, analizując je zgodnie z zasadami medycyny opartej na dowodach i odnosząc w praktyce klinicznej do populacji pacjentów o podobnym profilu. Takie postępowanie niweluje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, jakie zawsze niesie za sobą coraz bardziej agresywna terapia kardiologiczna.

Piśmiennictwo:

1. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al. Rivaroksaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1112277.

2. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2011;32:2999-3054.

3. Tricoci P, Huang Z, Held C, et al. Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2011; DOI: 10.1056/NEJMoa1109719.

4. Choudhry N, Avorn J, Glynn R, et al. The impact of full coverage for preventative medications after myocardial infarction on recurrent vascular events and health spending: The post-myocardial infarction free Rx event and economic evaluation (MI FREEE) trial. N Engl J Med 2011; DOI: 10.1056/NEJMsa110793.

5. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ, et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med 2011;365:2078-87.

6. Mega JL, Hochholzer W, Frelinger AL, et al. Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease. JAMA 2011; DOI:10.1001/jama.2011.1703.

7. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA 2011;305:1097-105.

8. Connolly SJ, Camm AJ, Halperin JL, et al. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; DOI: 10.1056/NEJMoa1109867.

9. Boersma LV, Castella M, van Boven WJ, et al. Atrial fibrillation catheter ablation versus surgical ablation treatment (FAST): A two-year randomized clinical trial. Circulation 2012.