Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrodiabetologii, Uniwersytet Medyczny, Łódź

Opracowano na podstawie: Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, et al. Sulodexide Fails to Demonstrate Renoprotection in Overt Type 2 Diabetic Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2012 Jan;23(1):123-130. Epub 2011 Oct 27.

Cukrzyca jest najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek. Szacuje się, że na świecie liczba pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2 do 2030 r. przekroczy 360 mln.¹ Z tego powodu, mimo że leki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron mają już ugruntowaną pozycję, poszukuje się alternatywnych terapii, które mogłyby hamować rozwój cukrzycowej choroby nerek, a nawet powodować cofnięcie zmian, które już wystąpiły. Pewne nadzieje wiązano z sulodeksydem – mieszaniną glikozaminoglikanów, która poprzez hamowanie heparynazy 1 mogłaby hamować uszkodzenie błony podstawnej kłębuszków nerkowych w warunkach hiperglikemii, czego wykładnikiem byłoby zmniejszenie białkomoczu. W wydaniu „Journal of the American Society of Nephrology” z października 2011 r. opublikowano wyniki randomizowanego badania klinicznego, w którym oceniano wpływ sulodeksydu na albuminurię (Sun-MACRO) u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek i białkomoczem >900 mg/24 h. Pacjenci otrzymujący sulodeksyd byli leczeni sartanami – uznanymi lekami stosowanymi w nefroprotekcji – w największych tolerowanych dawkach. Na punkt końcowy składały się: dwukrotny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy w stosunku do wartości wyjściowych, stężenie kreatyniny w surowicy ≥6,0 mg/dl oraz progresja przewlekłej choroby nerek do schyłkowej niewydolności. Po 24 miesiącach, po przeanalizowaniu uzyskanych wyników 1248 pacjentów, badanie przerwano, nie realizując planu włączenia docelowo 2240 pacjentów, ponieważ nie zauważono istotnej różnicy w częstości występowania złożonego punktu końcowego pomiędzy grupą przyjmującą lek a grupą kontrolną (placebo). Tym samym autorzy potwierdzili brak skuteczności sulodeksydu w hamowaniu rozwoju cukrzycowej choroby nerek, co jest zgodne z wynikami wcześniejszego badania Sun-MICRO,² w którym oceniano wpływ sulodeksydu na mikroalbuminurię.

Komentarz

Ze względu na dużą zachorowalność na cukrzycę, a tym samym duże ryzyko rozwoju cukrzycowej choroby nerek, optymalne wyrównanie metaboliczne cukrzycy, normalizacja ciśnienia tętniczego, stosowanie leków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) oraz antagonistów wapnia stanowią główne działania nefroprotekcyjne u pacjentów z cukrzycą. Sartany wykazały działanie hamujące progresję cukrzycowej choroby nerek, niezależnie od działania hipotensyjnego.³ Co prawda leki te hamują dalszy rozwój cukrzycowej choroby nerek, ale nie ma dowodów na to, aby powodowały cofanie się występujących już zmian w kłębuszkach nerkowych. Regresję zmian o typie nefropatii cukrzycowej uzyskano po przeszczepieniu wysp trzustkowych u pacjentów z cukrzycą typu 1, ale efekt ten był zauważalny dopiero po 10 latach od zabiegu.⁴ Dlatego trwają dalsze poszukiwania terapii alternatywnych, które mogłyby odwrócić zmiany strukturalne w nerkach wywołane cukrzycą. Terapię sulodeksydem wprowadzono na podstawie pilotażowych badań przeprowadzonych wśród pacjentów z cukrzycą typu 2, w których wykazywano, że podanie heparyny lub pochodnych glikoprotein może hamować zmiany w obrębie kłębuszków nerkowych.⁵ Ponieważ angiotensyna II hamuje syntezę siarczanu heparanu, dodatkowo heparyna i jej pochodne (w tym sulodeksyd) mogłyby modulować efekt wywoływany przez angiotensynę II i w konsekwencji zmniejszać białkomocz u pacjentów z cukrzycą.⁶ Wykazano również, że sulodeksyd, jako pochodna heparyny, w podaniu podskórnym miał silniejsze niż enoksaparyna działanie antykoagulacyjne mierzone czasem protrombinowym (PT – prothrombin time) i czasem kaolinowo-kefalinowym (APTT – activated partial thromboplastin time).⁷ We wspomnianym badaniu Sun-MACRO analizowano wyniki leczenia pacjentów z cukrzycową chorobą nerek i białkomoczem >900 mg/24 h i nie wykazano statystycznie istotnej różnicy w zmianie stężenia kreatyniny ani w albuminurii wyrażonej wskaźnikiem albumina/kreatynina (ACR – albumin/creatinine ratio) między grupą przyjmującą sulodeksyd a grupą kontrolną (placebo). Ze względu na wcześniejsze przesłanki sugerujące, że sulodeksyd może działać nefroprotekcyjnie głównie w początkowej fazie cukrzycowej choroby nerek,⁸ autorzy badania Sun-MACRO na łamach „American Journal of Kidney Diseases” opublikowali równolegle wyniki badania Sun-MICRO,² w którym w grupie ponad 1000 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy <1,5 mg/dl i albuminurią wyrażoną wskaźnikiem ACR w granicach 35-200 mg/g przez 26 tygodni oceniano wpływ sulodeksydu na funkcję nerek. Głównym punktem końcowym było osiągnięcie normoalbuminurii (przy ACR <20 mg/g) lub zmniejszenie albuminurii o >50% w stosunku do wartości wyjściowej. Do badania włączono pacjentów z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego leczonych lekami blokującymi układ RAA przez co najmniej cztery miesiące. Również w tym badaniu wynik stosowania leku był porównywalny z efektem placebo. Autorzy pracy podkreślają, że w związku z brakiem oznaczenia aktywności czynnika Xa nie wiadomo, czy i w jakim stopniu sulodeksyd podawany doustnie wchłaniał się z przewodu pokarmowego. Zdaniem autorów, być może z powodu niskiej wchłanialności lek nie był w stanie istotnie wpłynąć na funkcję kłębuszków nerkowych. Co ciekawe, pomimo wpływu sulodeksydu na homeostazę układu krzepnięcia w dotychczas prowadzonych badaniach z zastosowaniem tego preparatu nie odnotowano zaburzeń hemostazy.⁹ Fakt, że leki od wielu lat stosowane w lecznictwie wykazują skuteczność na poziomie placebo nie jest niczym nowym. Dobrym przykładem może być drotrekogina α – aktywowane białko C, biorące udział w hemostazie, stosowane u pacjentów z ciężką sepsą. Wstępne wyniki badania PROWESS-SHOCK,¹⁰ przeprowadzonego wśród 1680 pacjentów, pokazały brak wpływu tego leku na śmiertelność u osób z ciężką sepsą, a także u pacjentów z ciężkim niedoborem białka C. Po publikacji wyników lek, który nawiasem mówiąc generował dla producenta niemal 100 mln dolarów przychodu rocznie, całkowicie wycofano z rynku w październiku ubiegłego roku.

Problem regresji zmian w obrębie nerek wywołanych przez wieloletnią cukrzycę pozostaje nierozwiązany. Parafrazując Voltaire’a, można by powiedzieć, że nowsze nie jest niczym lepszym od sprawdzonego, czyli w w tym przypadku leków blokujących układ RAA.

Piśmiennictwo:

1. Wild S, Roglic G, Green A, et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004;27:1047-1053.

2. Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, et al. Collaborative Study Group. Sulodexide for kidney protection in type 2 diabetes patients with microalbuminuria: a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2011;58(5):729-36.

3. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Collaborative Study Group: Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-860.

4. Fioretto P, Mauer M. Effects of pancreas transplantation on the prevention and reversal of diabetic nephropathy. Contrib Nephrol 2011;170:237-46.

5. Solini A, Vergnani L, Ricci F, at al. Glycosaminoglycans delay the progression of nephropathy in NIDDM. Diabetes Care 1997;20(5):819-23.

6. Wijnhoven TJ, Lensen JF, Rops AL, et al. Anti-proteinuric effects of glycosaminoglycan-based drugs. Curr Opin Mol Ther 2007;9(4):364-377.

7. Adiguzel C, Iqbal O, Hoppensteadt D, et al. Comparative anticoagulant and platelet modulatory effects of enoxaparin and sulodexide. Clin Appl Thromb Hemost 2009;15(5):501-11.

8. Rossini M, Naito T, Yang H, et al. Sulodexide ameliorates early but not late kidney disease in models of radiation nephropathy and diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2010;25(6):1803-10.

9. Lauver DA, Booth EA, White AJ, et al. Sulodexide attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury and the deposition of C-reactive protein in areas of infarction without affecting hemostasis. J Pharmacol Exp Ther 2005;312(2):794-800.

10. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2011/10/WC500116970.pdf

Brak danych naukowych uzasadniających stosowanie badań przesiewowych w kierunku raka pęcherza moczowego

dr n. med. Artur A. Antoniewicz, FEBU

Oddział Urologii, Międzyleski Szpital Specjalistyczny, Warszawa