1. US Preventive Services Task Force. Screeening for Bladder Cancer: Brief Evidence Update. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2004.

2. Wojciechowska U, Didkowska J, Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2008 roku. Centrum Onkologii Instytut im M Skłodowskiej-Curie; Krajowy Rejestr Nowotworów 2010; Warszawa:45-88.

3. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. ERSPC Investigators: Screening and prostate – cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009; 360(13):1320-8. Epub 2009 Mar 18.

4. Chou R, Dana T. Screening adults for bladder cancer: a review of the evidence for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2010;153;461-8.

5. Stenzl A, Witjes JA, Cowan NC, et al. Guidelines on bladder cancer. Muscle invasive and metastatic. European Association of Urology, Arnhem, EAU Guidelines 2011.

Kongres American Heart Association 2011 w Orlando – wyniki najciekawszych badań klinicznych

lek. Piotr Niewiński

prof. dr hab. med. Waldemar Banasiak

Klinika Kardiologii, Ośrodek Chorób Serca, 4. Wojskowy Szpital Kliniczny, Wrocław

Wyniki badań ogłoszonych podczas ubiegłorocznego kongresu American Heart Association (AHA) w Orlando uświadamiają nam, jak cienka jest granica pomiędzy korzyściami z wprowadzania na rynek medyczny nowych leków a związanym z tym ryzykiem. Wraz z potencjalizacją leczenia ostrych zespołów wieńcowych coraz trudniej jest o minimalizację powikłań zakrzepowych. Z drugiej strony rośnie również groźba komplikacji krwotocznych. Nie dziwią więc rozbieżne wyniki dwóch dużych badań, w których potęgowano leczenie przeciwzakrzepowe: badania ATLAS ACS 2 TIMI 51 (Efficacy and Safety Study for Rivaroxaban in Patients With Acute Coronary Syndrome), w którym badano rywaroksaban, oraz badania TRACER (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome), w którym badano worapaksar. O ile rywaroksaban w niewielkiej dawce wydaje się obiecujący w tym zastosowaniu, o tyle w przypadku worapaksaru, będącego antagonistą receptora PAR-1 trombiny, ryzyko poważnych krwawień zdecydowanie przewyższa ewentualną korzyść. Po wynikach badania PALLAS (Permanent Atrial Fibrillation Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy) należy również nabrać większej ostrożności co do wysoko pozycjonowanego w standardach European Society of Cardiology (ESC) dronedaronu – zwłaszcza w przypadku utrwalonego migotania przedsionków. W badaniu ELEVATE-TIMI 56 (Escalating Clopidogrel by Involving a Genetic Strategy – Thrombolysis In Myocardial Infarction 56) powraca wciąż nierozstrzygnięty temat oporności na leki antyagregacyjne, a autorzy badania FAST (Atrial Fibrillation Catheter Ablation Versus Surgical Ablation Treatment) wskazują na skuteczność chirurgicznego leczenia migotania przedsionków. Pojawia się wreszcie porównanie dwóch najgłośniejszych statyn ubiegłej dekady – atorwastatyny i rozuwastatyny w kontekście ich wpływu na wielkość blaszki miażdżycowej. Jak zawsze niezwykle ciekawe są analizy efektywności kosztów, których wyniki mogą w największym stopniu wpłynąć na praktykę kliniczną. Tym razem próbowano odpowiedzieć na pytanie, czy refundacja leków stosowanych po zawale mięśnia sercowego jest opłacalna z punktu widzenia amerykańskiego płatnika usług medycznych. Zapraszamy do poznania odpowiedzi na te niezwykle ciekawe pytania – mamy nadzieję, że przedstawione niżej streszczenia badań klinicznych znajdą swoje odzwierciedlenie w praktyce klinicznej.

Badanie ATLAS ACS 2 TIMI 51 – nowy lek przeciwzakrzepowy w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych?

Do badania ATLAS ACS 2 TIMI 51 włączono ponad 15 tys. pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) leczonych typowo, a więc z zastosowaniem dwóch leków antyagregacyjnych. Zostali oni w sposób losowy przydzieleni do jednej z trzech grup: w pierwszej grupie do leczenia standardowego dodano placebo, w drugiej – małą dawkę inhibitora czynnika Xa – rywaroksabanu (2 × 2,5 mg/24 h), a w trzeciej – większą dawkę tego leku (2 × 5 mg/24 h).¹ Podawanie rywaroksabanu rozpoczynano średnio po 4,6 dnia od wystąpienia OZW. Okres obserwacji wynosił 13 miesięcy, a za pierwotny punkt oceny końcowej przyjęto wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. Należy podkreślić, że do badania włączono populację chorych stosunkowo wysokiego ryzyka, z których połowa miała zawał z uniesieniem odcinka ST (STEMI – ST elevation myocardial infarction). Badaniem nie objęto natomiast pacjentów szczególnie narażonych na powikłania krwotoczne (zwłaszcza śródczaszkowe), np. po przebytym udarze mózgu czy epizodzie przejściowego niedokrwienia mózgu. Okazało się, że stosowanie mniejszej dawki rywaroksabanu (2 × 2,5 mg) nie tylko znacząco zmniejszyło częstość występowania pierwotnego punktu końcowego (redukcja o 16%), ale również skutkowało redukcją umieralności całkowitej (32%). Wobec braku wpływu na występowanie ponownych zawałów mięśnia sercowego czy udarów mózgu wyniki takie okazały się dość trudne do jednoznacznej interpretacji. Podejrzewa się, że za redukcję umieralności całkowitej odpowiada zmniejszenie częstości nagłych zgonów sercowych, które jak wiadomo mają w przeważającej mierze tło zakrzepowe. Pewną rolę może również odgrywać mniejsza częstość szczególnie niebezpiecznej zakrzepicy w stencie obserwowana przy stosowaniu rywaroksabanu. Najpoważniejszy problem stanowi jednak (zwłaszcza jeśli wziąć pod uwagę fakt, że do badania włączono pacjentów o stosunkowo niskim ryzyku krwawienia) istotne zwiększenie prawdopodobieństwa poważnych krwawień – szczególnie krwotoków śródczaszkowych. Ich ryzyko w omawianym badaniu przy stosowaniu niskiej dawki rywaroksabanu zwiększyło się trzykrotnie. Mimo korzystnego w sumie wpływu rywaroksabanu na całą omawianą populację trzeba mieć świadomość, że o ile udary krwotoczne nie muszą zawsze kończyć się zgonem, to często prowadzą do poważnej niepełnosprawności, stanowiącej duże obciążenie nie tylko dla samych pacjentów, ale także dla ich rodzin, opiekunów oraz systemu ochrony zdrowia.

Czy wobec tego we współczesnej terapii OZW jest miejsce dla rywaroksabanu? Biorąc pod uwagę, że mimo stosowanej podwójnej terapii antyagregacyjnej u ok. 10% pacjentów po OZW dochodzi do ponownego incydentu zakrzepowego, możliwość zastosowania dodatkowo rywaroksabanu wydaje się obiecująca. Wyniki badania ATLAS ACS 2 TIMI 51 wskazują, że korzyści przeciwzakrzepowe ze stosowania rywaroksabanu przewyższają ryzyko powikłań krwotocznych. Po uwzględnieniu wszystkich argumentów za i przeciw wydaje się, że największe korzyści z zastosowania rywaroksabanu odniosą pacjenci młodsi, obciążeni dużym ryzykiem powikłań zakrzepowych (nawracające OZW pomimo optymalnej terapii, obecność cukrzycy, zaawansowanych zmian miażdżycowych) i stosunkowo niewielkim ryzykiem powikłań krwotocznych. Pamiętajmy też, że rywaroksaban w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem nie może być obecnie alternatywą dla kwasu acetylosalicylowego z tykagrelorem, jako że ta druga kombinacja może być stosowana już od pierwszych godzin terapii OZW oraz cechuje się korzystnym profilem korzyści i ryzyka. Znalazło to odzwierciedlenie w niedawnych wytycznych ESC dotyczących postępowania w OZW bez uniesienia odcinka ST.²

Badanie TRACER – czy blokada receptora PAR-1 jest bezpieczna w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych?

Worapaksar jest inhibitorem receptora PAR-1 (protease-activated receptor 1), który bierze udział w aktywacji płytek krwi zależnej od trombiny. Lek ten działa zatem w zupełnie innym mechanizmie niż działające poprzez receptor P2Y₁₂ klopidogrel, prazugrel i tykagrelor. Skuteczność i bezpieczeństwo leku oceniano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym TRACER.³ Do badania włączono 13 tys. chorych z OZW bez uniesienia odcinka ST – w większości z zawałem bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI – non-ST elevation myocardial infarction) bądź z nowymi zmianami w EKG i współistnieniem co najmniej jednego z poniższych: przebyty zawał mięśnia sercowego lub rewaskularyzacja wieńcowa, miażdżyca zarostowa kończyn dolnych lub cukrzyca. W ciągu 24 h od wystąpienia objawów OZW pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo lub worapaksar w dawce nasycającej 40 mg, a następnie podtrzymującej – 2,5 mg/24 h. Ze względów bezpieczeństwa badanie musiało zostać przerwane po 2 latach obserwacji, stwierdzono bowiem znaczący wzrost ryzyka powikłań krwotocznych niezrównoważony redukcją występowania pierwotnego punktu końcowego, na który składały się zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, hospitalizacja z powodu niedokrwienia lub pilna rewaskularyzacja. Podawanie waropaksaru wiązało się ze wzrostem częstości istotnych krwawień wg kryteriów GUSTO o 35%, a wg kryteriów TIMI aż o 43%. Sam wzrost częstości występowania krwawień śródczaszkowych był ponad trzykrotny. Biorąc pod uwagę powikłania zakrzepowe, korzyść z podawania worapaksaru wyrażała się wyłącznie 12% redukcją występowania kolejnych zawałów mięśnia sercowego. Jedną z przyczyn niepowodzenia worapaksaru w badaniu TRACER mogło być włączenie do udziału w badaniu pacjentów obciążonych dużym ryzykiem ciężkich krwawień – w tym po przebyciu epizodów ośrodkowych. Nie udało się więc znaleźć złotego środka pomiędzy redukcją powikłań zakrzepowych a wzrostem częstości występowania incydentów krwotocznych. Warto zauważyć, że o ile największe korzyści z leczenia obserwowano w krótkim czasie po jego rozpoczęciu, to w dalszej perspektywie przeważały już powikłania krwotoczne (80% krwawień wewnątrzczaszkowych miało miejsce po 4. miesiącu terapii), które zaważyły na negatywnym wyniku całego badania.

Badanie POST-MI FREEE – jak poprawić stosowanie się do zaleceń (compliance) u pacjentów po zawale mięśnia sercowego?

W badaniu POST-MI FREEE (Post-Myocardial Infarction Free Rx and Economic Evaluation) próbowano odpowiedzieć na niezwykle ciekawe pytanie – czy zniesienie dodatkowej opłaty za leki, którą muszą ponosić w USA pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego (tj. opłaty stanowiącej różnicę między ceną leku a refundacją przez ubezpieczyciela) przyniesie poprawę, jeśli chodzi o występowanie kolejnych epizodów sercowo-naczyniowych i czy będzie to również opłacalne z punktu widzenia płatnika usług medycznych? Warto dodać, że sponsorem badania była duża firma ubezpieczeniowa działająca na rynku amerykańskim. Do badania włączono 5855 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego przydzielonych do grupy, w której koszty leków pokrywane były w dotychczasowy sposób (pacjent partycypował w kosztach leku) oraz do grupy, w której koszty leków były w całości refundowane.⁴ Dotyczyło to preparatów o udowodnionej w dużych badaniach skuteczności, takich jak statyny, β-adrenolityki, inhibitory ACE oraz sartany. Po 3 latach obserwacji okazało się, że strategia całkowitej refundacji leków wiązała się z istotnym zmniejszeniem częstości występowania ocenianych łącznie powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak: zawał mięśnia sercowego, nawrót dławicy, rozwój niewydolności serca, udar mózgu bądź konieczność rewaskularyzacji wieńcowej (redukcja o 11%). Dodatkowo, co szczególnie ważne, korzyść ta nie wiązała się z dodatkowymi kosztami ze strony płatnika, a wręcz były one nieznacznie niższe przy pełnej refundacji, co niewątpliwie wynika z redukcji kosztów związanych z leczeniem ewentualnych powikłań (66 009 dol. w grupie całkowitej refundacji oraz 71 778 dol. w grupie współfinansowania). Z danych tych wynika jasno, że koszt leków jest jednym z najważniejszych czynników wpływających negatywnie na stosowanie się do zaleceń przez pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Niestety nie oznacza to, że problem złej współpracy pacjenta w zakresie przyjmowania leków może zostać łatwo wyeliminowany. Brak konieczności dopłacania do leków w omawianym badaniu zwiększył procent chorych przyjmujących leki zgodnie z zaleceniami tylko w umiarkowanym zakresie – z 35 do 49%. Uświadamia to konieczność ciągłej edukacji pacjentów i poszukiwania innych metod poprawy współpracy. Należą do nich: upraszczanie schematów leczniczych, elektroniczne systemy przypominające oraz upraszczanie systemu wypisywania i realizacji recept lekarskich.

Badanie SATURN – czy można odwrócić proces miażdżycy w naczyniach wieńcowych?

Autorzy badania SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin) poszukiwali odpowiedzi na dwa pytania. Po pierwsze, czy intensywna terapia hipolipemizująca z zastosowaniem najpopularniejszych obecnie statyn oprócz spodziewanego zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL spowoduje także regresję zmian miażdżycowych. Po drugie, czy któraś z badanych statyn (atorwastatyna i rozuwastatyna) wykaże wyższość w kontekście oddziaływania na wielkość blaszki miażdżycowej? Do badania klinicznego włączono 1385 pacjentów z miażdżycą naczyń wieńcowych, u których z uzasadnionych klinicznie powodów wykonano koronarografię (w tym ok. 25% chorych po przebytym w przeszłości zawale mięśnia sercowego).⁵ Uczestnicy zostali przydzieleni losowo do przyjmowania atorwastatyny w dawce 80 mg/24 h lub rozuwastatyny w dawce 40 mg/24 h. Po 104 tygodniach obserwacji stwierdzono istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w obu badanych grupach, przy czym efekt ten był wyraźniejszy u chorych leczonych rozuwastatyną (odpowiednio 70,2 mg/dl v. 62,6 mg/dl). Za pierwotny punkt końcowy przyjęto oceniany metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS – intravascular ultrasound) wskaźnik PAV (percent atheroma volume), czyli wyrażony w procentach stosunek objętości blaszki miażdżycowej do objętości naczynia wieńcowego. W obu grupach odnotowano redukcję PAV – różnica między działaniem atorwastatyny i rosuwastatyny nie była jednak istotna statystycznie. Przy zastosowaniu innego wskaźnika – TAV (total atheroma volume; objętość blaszki oceniona w mm³), który stanowił drugorzędowy punkt oceny końcowej, redukcja była większa w grupie rozuwastatyny (6,4 mm³ v. 4,4 mm³). Badanie SATURN jest jak dotąd największym badaniem, w którym wykazano tak istotne zmniejszenie wielkości blaszki miażdżycowej pod wpływem intensywnego leczenia farmakologicznego. Regresję miażdżycy ocenianej w IVUS udało się osiągnąć u około 2/3 pacjentów. Jednocześnie nie obserwowano istotnych działań niepożądanych przy stosowaniu statyn w dużych dawkach (przez okres 2 lat). Wydaje się więc, że jedną z korzyści płynących z agresywnego obniżania stężenia cholesterolu LDL może być nie tylko zahamowanie, ale także odwrócenie procesu miażdżycowego. Pozostaje jednak pytanie, czy istnieje bezpośredni związek między wielkością blaszki miażdżycowej a występowaniem powikłań ze strony układu krążenia. Jednoznaczną odpowiedź mogą przynieść tylko prospektywne badania. Jeśli taki związek zostanie w przyszłości wykazany, konieczne będzie zweryfikowanie naszej opinii na temat skuteczności terapii hipolipemizującej.