Neuroleptyki

Neuroleptyki były jedną z podstawowych grup leków przeciwwymiotnych stosowanych od lat pięćdziesiątych do początku lat osiemdziesiątych ubiegłego wieku. Obecnie nie są zalecane jako leki pierwszego rzutu. Ich działanie przeciwwymiotne związane jest z blokowaniem receptorów dopaminowych D2 w pniu mózgu, ponadto wykazują one umiarkowane działanie cholinolityczne i przeciwhistaminowe. Mogą być stosowane w przebiegu mocznicy, nieżytów przewodu pokarmowego, choroby popromiennej i zaburzeń elektrolitowych. Odgrywają również rolę w wymiotach polekowych (np. wywołanych przez opioidowe leki przeciwbólowe, estrogeny i cytostatyki). Niektóre skutecznie przeciwdziałają wymiotom pochodzenia błędnikowego oraz niepowściągliwym wymiotom ciężarnych.

Najczęściej stosowane są alifatyczne (chloropromazyna) i heterocykliczne pochodne fenotiazyny (prochloroperazyna, perfenazyna, tietylperazyna). Uważa się, że pochodne alifatyczne wykazują słabsze działanie przeciwwymiotne niż pochodne heterocykliczne, a jednocześnie silniej działają sedatywnie. Leki heterocykliczne częściej powodują zaburzenia pozapiramidowe (akatyzję, ostre dystonie, późne dyskinezy, objawy parkinsonopodobne). Ponadto mają działanie hipotensyjne i cholinolityczne (suchość błon śluzowych, zatrzymanie moczu, tachykardię, senność).^6,7

Grupą neuroleptyków stosowanych w wymiotach są również pochodne butyrofenonu: droperydol i haloperydol. Wykazują one podobną siłę działania przeciwwymiotnego jak pochodne fenotiazyny, a ponadto mają silne działanie α-adrenolityczne. Stosowane są zapobiegawczo i leczniczo w wymiotach pooperacyjnych. Po podaniu domięśniowym siła działania 5 mg droperydolu odpowiada 2 mg haloperydolu. Początek działania przeciwwymiotnego droperydolu jest wolniejszy niż haloperydolu i prochloroperazyny. Czas działania jest natomiast dłuższy i wynosi co najmniej 24 godziny. Ponieważ pochodne butyrofenonu silniej blokują receptory dopaminowe, ich działania niepożądane są silniejsze niż pochodnych fenotiazyny. Leki te powodują znaczne zaburzenia pozapiramidowe, niepokój, niedociśnienie oraz sedację pooperacyjną. Stosowanie pochodnych butyrofenonu zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca z powodu wydłużenia odstępu QT. Z tego względu droperydol został wycofany w Wielkiej Brytanii.⁷

W piśmiennictwie można znaleźć doniesienia o stosowaniu olanzapiny, neuroleptyku atypowego, w zapobieganiu i leczeniu nudności oraz wymiotów. Mechanizm działania leku związany jest zarówno z blokowaniem receptorów dopaminowych (D1-D5), jak i serotoninowych, muskarynowych, α-adrenergicznych i histaminowych. Dostępne badania wskazują na skuteczność leku w zapobieganiu i leczeniu wymiotów spowodowanych przez chemioterapię i opioidy u pacjentów z chorobą nowotworową.^8,9 Olanzapina zwiększa skuteczność innych leków przeciwwymiotnych. Potwierdzono korzyści z łącznego stosowania olanzapiny z deksametazonem i antagonistą receptorów serotoninowych (granisetronem lub palonosetronem) w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym przez chemioterapeutyki o wysokim i umiarkowanym potencjale emetogennym.

Antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3

Antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3 działają zarówno na receptory w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i na receptory obwodowe. W OUN receptory 5-HT3 znajdują się w polu najdalszym i w jądrze pasma samotnego. Na obwodzie można je znaleźć w aferentnych włóknach nerwu błędnego, są one pobudzane przez serotoninę uwalnianą w odpowiedzi na podanie chemioterapeutyku przez komórki enterochromafinowe jelita cienkiego. Działanie przeciwwymiotne jest związane z blokowaniem jelitowych receptorów serotoninowych 5-HT3.^10,11

Pierwszym lekiem tej grupy wprowadzonym do lecznictwa w 1991 roku był ondansetron. W kolejnych latach do terapii zostały dopuszczone granisetron, dolasetron, palonosetron oraz dostępny poza Europą tropisetron. Wyróżnia się 2 generacje antagonistów receptorów serotoninowych 5-HT3. Do pierwszej generacji należą leki o krótkim czasie biologicznego półtrwania, tj. ondansetron, granisetron, dolasetron oraz tropisetron. Do drugiej generacji należy palonosetron charakteryzujący się długim, 40-godzinnym czasem półtrwania. Poza budową chemiczną leki te różnią się właściwościami farmakokinetycznymi i powinowactwem do receptora serotoninowego.

Leki z grupy antagonistów receptorów serotoninowych 5-HT3 można podawać zarówno doustnie, jak i parenteralnie. Drogą doustną lub parenteralną – ondansetron, dolasetron, tropisetron i granisetron. Ondansetron jest wytwarzany m.in. w postaci czopków i tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Granisetron dostępny jest również w postaci plastrów na skórę.¹² Palonosetron przez wiele lat dostępny był jedynie w postaci do stosowania parenteralnego, w 2013 roku na rynek zostały wprowadzone doustne formy leku.

Antagonistów receptorów serotoninowych stosuje się w profilaktyce i leczeniu wymiotów wywołanych stymulacją nerwu błędnego (np. wymiotów pooperacyjnych) oraz wymiotów spowodowanych przez chemioterapeutyki lub radioterapię. Czasami zalecane są w niepowściągliwych wymiotach ciężarnych. Leki tej grupy są nieskuteczne w przypadku wymiotów spowodowanych przez inne bodźce, np. w chorobie lokomocyjnej.

W wymiotach wywołanych przez chemioterapeutyki antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3 hamują głównie wymioty wczesne, występujące w ciągu pierwszych 24 godzin od podania leku. Palonosetron, prawdopodobnie ze względu na długi okres półtrwania, był pierwszym lekiem zarejestrowanym przez FDA, stosowanym zarówno w wymiotach wczesnych, jak i wymiotach opóźnionych, występujących pomiędzy 2 a 3 dobą od podania chemioterapeutyku. Leki z grupy antagonistów receptorów serotoninowych stosowane w monoterapii są bardzo skuteczne w zapobieganiu nudnościom i wymiotom. Ich efektywność można zwiększyć, podając jednocześnie glikokortykosteroidy (głównie deksametazon) lub antagonistów receptora NK1. Połączenie antagonisty receptora 5-HT3 (najczęściej ondansetronu) z deksametazonem i aprepitantem jest leczeniem pierwszego rzutu u chorych stosujących chemioterapeutyki o wysokim potencjale emetogennym.¹³

Antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3 powodują niewiele działań niepożądanych. Należą do nich: bóle i zawroty głowy, nagłe zaczerwienienie skóry i uczucie gorąca, czkawka, zaparcia, wymioty, zmęczenie.¹⁴ W pojedynczych przypadkach opisywano zmiany w elektrokardiogramie o minimalnym znaczeniu klinicznym.

Poza omawianymi lekami na świecie zostały dopuszczone do leczenia ramosetron i azasetron. Ramosetron jest dostępny w Japonii i Indiach. Azasetron stosowany jest w Japonii i Korei Południowej.

Antagoniści receptorów neurokininowych NK1

Agonistą receptorów nurokininowych NK1 jest substancja P (będąca neuroprzekaźnikiem tachykininowym), zlokalizowana w aferentnych włóknach nerwu błędnego docierających do strefy chemoreceptorowej pnia mózgu, jąder pasma samotnego i przewodu pokarmowego. Zahamowanie aktywności tych receptorów silnie przeciwdziała wymiotom.

Antagonistów receptorów NK1 stosuje się w zapobieganiu wczesnym i opóźnionym wymiotom spowodowanym chemioterapią przeciwnowotworową. Skutecznie hamują wymioty u chorych otrzymujących leki o dużym (np. cisplatyna) i umiarkowanym (np. cyklofosfamid, antracykliny) potencjale emetogennym. Stosuje się je w leczeniu skojarzonym z antagonistą receptorów 5-HT3 (zwykle ondansetronem dożylnym) i deksametazonem. Można je również podawać w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom pooperacyjnym.¹⁵

Z antagonistów receptora NK1 najczęściej zalecany jest aprepitant. W profilaktyce wymiotów wywołanych przez chemioterapeutyki lek podaje się przez 3 kolejne dni około godziny przed chemioterapią. W celu zapobiegania wymiotom pooperacyjnym lek stosuje się doustnie 3 godziny przed operacją. Na rynku dostępna jest również jego postać dożylna, fosaprepitant (prolek aprepitantu).

Do najczęstszych działań niepożądanych aprepitantu należą czkawka, osłabienie lub zmęczenie, zwiększenie aktywności aminotransferaz, jadłowstręt, zaparcie lub biegunka, ból i zawroty głowy. Aprepitant jest metabolizowany głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu z innymi lekami hamującymi lub indukującymi aktywność CYP3A4. Aprepitant jest także induktorem izoenzymu CYP2C9 i może zmniejszać stężenie leków metabolizowanych przy jego udziale, np. warfaryny, fenytoiny czy tolbutamidu. Wykazano, że aprepitant może zwiększać stężenie glikokortykosteroidów w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu z deksametazonem dawkę deksametazonu w postaci doustnej należy zmniejszyć o połowę. Podając aprepitant z metyloprednizolonem, dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o 25%, jeśli lek jest stosowany dożylnie, i o 50%, jeśli jest stosowany doustnie. Aprepitant zmniejsza skuteczność doustnej antykoncepcji hormonalnej. Podczas przyjmowania leku i 28 dni po jego odstawieniu konieczne są alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji.¹⁶

Spośród antagonistów receptora NK1 poza aprepitantem do leczenia wymiotów indukowanych chemioterapią został wprowadzony casopitant. Lek został dopuszczony przez European Medicines Agency (EMA) w 2008 roku, ale rok później firma, która go produkowała, zadecydowała, że niezbędne są dodatkowe informacje o bezpieczeństwie leku i wycofała preparat. Badaniami klinicznymi objęte są kolejne leki z tej grupy: rolapitant i netupitant.