Kannabinoidy

Kannabinoidy znalazły zastosowanie w leczeniu i profilaktyce nudności i wymiotów u chorych otrzymujących chemioterapię, gdy inne leki są nieskuteczne. Ograniczone zastosowanie tej grupy leków wynika z istotnych działań niepożądanych.

Obecnie w leczeniu nudności i wymiotów stosuje się dronabinol i nabilon. Dronabinol (δ-9-tetrahydrokannabinol) jest substancją psychoaktywną występującą w konopiach indyjskich. Mechanizm jego działania przeciwwymiotnego nie został do końca poznany, prawdopodobnie lek wpływa na receptory kannabinoidowe (podtyp CB1) znajdujące się w ośrodku wymiotnym lub w jego pobliżu. Dronabinol wykazuje także działanie sympatykomimetyczne i zwiększa apetyt. W związku z tym można go podawać chorym na anoreksję związaną z utratą masy ciała oraz pacjentom z AIDS. W celu zapobiegania wymiotom lek podaje się w dawce początkowej 5 mg/m², od 1 do 3 godzin przed chemioterapią, a następnie w razie potrzeby co 2-4 godziny. W przypadku nieskuteczności terapii dawkę można zwiększyć do 15 mg/m^2. Po podaniu doustnym lek dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i osiąga maksymalne stężenie po 2-4 godzinach. Metabolizowany jest przez enzymy cytochromu P450 podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. W wyniku tego powstają zarówno aktywne (m.in. 11-OH-δ-9-tetrahydrokannabinol), jak i nieaktywne metabolity. Zarówno lek, jak i jego metabolity silnie wiążą się z białkami krwi (>95%) i są wydalane głównie z żółcią. Ze względu na dużą objętość dystrybucji i długi czas biologicznego półtrwania po podaniu pojedynczej dawki metabolity dronabinolu wykrywa się w kale i w moczu jeszcze po pięciu tygodniach.^17,18

Nabilon jest syntetycznym kannabinoidem. Podaje się go doustnie w dawce 1-2 mg 2 razy dziennie, wieczorem przed planowaną chemioterapią i 1-3 godziny przed podaniem cytostatyku. Lek można stosować 24 godziny po zakończeniu leczenia, maksymalnie 6 mg na dobę. Jest on silnie metabolizowany w wątrobie, także do aktywnych metabolitów. Wydala się głównie z żółcią i z tego powodu nie powinien być stosowany w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby.¹⁹

Do głównych działań niepożądanych kannabinoidów należą zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego: zaburzenia nastroju, senność, zawroty głowy, mogą również wystąpić dezorientacja, halucynacje i psychozy. Ze względu na działanie sympatykomimetyczne obserwuje się kołatanie serca, tachykardię oraz niedociśnienie ortostatyczne. Do innych działań niepożądanych należą przekrwienie spojówek i suchość błon śluzowych jamy ustnej. Nagłe odstawienie może wywołać objawy zespołu abstynencyjnego z drażliwością, bezsennością i niepokojem ruchowym. Podczas leczenia kannabinoidami nie można prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać maszyn.¹⁷

Glikokortykosteroidy

Mechanizm działania przeciwwymiotnego glikokortykosteroidów nie jest dokładnie znany. Prawdopodobnie zwiększają one aktywność prostaglandyn w mózgu, modyfikują przepływ przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy i hamują ośrodek wymiotny. Prawdopodobnie też dzięki działaniu przeciwzapalnemu zapobiegają uwalnianiu serotoniny w jelitach lub zaburzają aktywację receptorów 5-HT3 w przewodzie pokarmowym.²⁰

Dotychczas nie zatwierdzono stosowania glikokortykosteroidów w profilaktyce przeciwwymiotnej. Deksametazon jest jednak powszechnie wykorzystywany w zapobieganiu wczesnym i opóźnionym wymiotom spowodowanym przez chemioterapię. W zapobieganiu wymiotom wczesnym podawany jest zwykle z antagonistami receptorów 5-HT3. Wyniki metaanalizy wskazują, że deksametazon charakteryzuje się większą skutecznością niż antagoniści receptorów serotoninowych i inne leki przeciwwymiotne (metoklopramid, neuroleptyki i benzodiazepiny) w zapobieganiu nudnościom i wymiotom opóźnionym wywołanym przez chemioterapeutyki o silnym i umiarkowanym działaniu emetogennym.²¹ W zapobieganiu zarówno wymiotom wczesnym, jak i opóźnionym deksametazon jest stosowany często w połączeniu z aprepitantem. Zahamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4 przez aprepitant pozwala zredukować dawkę deksametazonu i uzyskać silniejsze działanie przeciwwymiotne.²²

Działania niepożądane deksametazonu zależą od dawki i czasu podania leku. Zwykle ze względu na krótkotrwałe podawanie działania te nie są nasilone. Najczęściej obserwuje się bezsenność (45%), zaburzenia epigastryczne (27%), pobudzenie (27%), zwiększenie apetytu (19%), zwiększenie masy ciała (16%) oraz trądzik (15%).²³

Leki przeciwhistaminowe

Leki z grupy antagonistów receptora histaminowego H1 pierwszej generacji są stosowane w zapobieganiu i leczeniu choroby lokomocyjnej oraz wymiotów pochodzenia błędnikowego. Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji nie przechodzą przez barierę krew-mózg i nie są stosowne w tych schorzeniach.²⁴ W profilaktyce i leczeniu wymiotów w kinetozach najczęściej stosuje się: dimenhydrinat, difenhydraminę, chlorofenaminę, cyklizynę, meklozynę i prometazynę. Charakteryzują się one podobną skutecznością, różnią natomiast czasem działania i nasileniem działań niepożądanych.²⁵ W profilaktyce i leczeniu wymiotów preparaty te podaje się zwykle doustnie w postaci tabletek. Na rynku dostępne są również w postaci gumy do żucia (chlorofenamina, difenhydramina). Wyniki badań wskazują na skuteczność chlorofenaminy w postaci plastrów przezskórnych. Zwykle po podaniu doustnym działanie przeciwwymiotne rozpoczyna się po 15-30 minutach i utrzymuje się przez kilka godzin. Dłuższym, 12-godzinnym, czasem działania charakteryzuje się prometazyna. Pacjentom z chorobą lokomocyjną lek należy podać około godziny przed podróżą, w razie potrzeby dawkę można powtórzyć po 4-5 godzinach.

Leki przeciwhistaminowe stosowane są nie tylko w chorobie lokomocyjnej. Zaleca się również ich podawanie w niepowściągliwych wymiotach ciężarnych i wymiotach pooperacyjnych.

Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji dobrze przechodzą przez barierę krew-mózg i poza wpływem na receptory histaminowe działają również hamująco na receptory muskarynowe. Do najczęstszych działań niepożądanych należą senność, uspokojenie, pogorszenie koncentracji, ze względu na działanie cholinolityczne może wystąpić suchość błon śluzowych jamy ustnej oraz zaburzenia akomodacji. Z tego względu podczas przyjmowania leku nie można prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać maszyn.²⁶

Leki cholinolityczne

Spośród leków cholinolitycznych najczęściej stosowana jest hioscyna. Wykazuje ona powinowactwo do wszystkich pięciu typów receptorów muskarynowych w OUN. Stosowana jest w profilaktyce i leczeniu wymiotów w chorobie lokomocyjnej. Nie ustalono dokładnie przeciwwymiotnego mechanizmu działania leku. Prawdopodobnie hamuje on pobudzanie jąder przedsionkowych, działa również bezpośrednio na ośrodek wymiotny.²⁷ W zapobieganiu wymiotom w kinetozach hioscyna podawana jest w postaci plastrów aplikowanych na skórę w okolicy zausznej. Aby zapobiec wymiotom, lek należy podać co najmniej 6-8 godzin przed podróżą. Skuteczność działania utrzymuje się przez około 3 doby. Po podaniu doustnym początek działania obserwuje się po pół godzinie i utrzymuje się przez około 6 godzin. Nachum i wsp. zalecają jednoczesne doustne i przezskórne podanie leku.²⁸ Obserwuje się wtedy szybki efekt kliniczny bez wyraźnego nasilenia działań niepożądanych. W chorobie lokomocyjnej hioscynę można również stosować w postaci spreju donosowego i preparatu o powolnym uwalnianiu podawanego na błonę śluzową policzka.^29,30

Po przezskórnym podaniu leku najczęstszym działaniem niepożądanym jest suchość błon śluzowych jamy ustnej u 30-50% chorych. Po wielokrotnym podaniu leku na skórę obserwuje się zaburzenia widzenia pod postacią zaburzeń akomodacji. Ponadto mogą wystąpić pogorszenie uwagi i trudności w zapamiętywaniu nowych informacji. Po co najmniej miesięcznej aplikacji hioscyny obserwuje się uzależnienie i psychozę, u 10% chorych mogą również wystąpić zmiany skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry). Częstość działań niepożądanych zwiększa się do 30% po co najmniej rocznym podawaniu leku. Preparat podawany przezskórnie może również spowodować ostry napad jaskry. Z tego powodu nie powinien być podawany osobom z tym schorzeniem.²⁶

Hioscyna może być stosowana łącznie z lekami o działaniu adrenergicznym, które podawane w monoterapii także hamują wymioty w kinetozach. Po połączeniu hioscyny z efedryną obserwuje się działanie addycyjne, z kolei działanie synergistyczne występuje po połączeniu hioscyny z amfetaminą.²⁶

W leczeniu objawów choroby Méniere’a podaje się glikopironium. Lek ten należy do cholinolityków słabo przechodzących przez barierę krew-mózg, nie ma w związku z tym silnego działania hamującego na OUN. W niewielkim stopniu wpływa na układ krążenia i narząd wzroku.

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny jako leki o działaniu anksjolitycznym redukują objawy lęku i zmniejszają ryzyko przedwczesnych wymiotów pooperacyjnych lub po chemioterapii. Nie są stosowane w monoterapii, lecz podaje się je łącznie z innymi lekami o działaniu przeciwwymiotnym.² Najczęściej zaleca się lorazepam i midazolam. Midazolam jest stosowany w profilaktyce i leczeniu opornych wymiotów niereagujących na podawanie standardowych leków. Dołączenie midazolamu w dawce 0,04 mg/kg we wlewie do granisetronu i deksametazonu u chorych z opornymi wymiotami u 73% pacjentów zmniejsza nasilenie nudności i wymiotów.³¹