Dostęp Otwarty

Zaburzenia hemostazy w chorobach wątroby

Wojciech Blonski, MD
Timothy Siropaides, MS

K. Rajender Reddy, MD

Division of Gastroenterology, Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia, USA

Coagulopathy in Liver Disease Current Treatment Options in Gastroenterology 2007, 10:464-473

Tłum. dr n. med. Krzysztof Kurek

Adres do korespondencji: K. Rajender Reddy, MD, Division of Gastroenterology, Hospital of the University of Pennsylvania, 3400 Spruce Street, 2 Dulles, Philadelphia, PA 19104, USA. E-mail: rajender.reddy@uphs.upenn.edu

W SKRÓCIE

Wątroba odgrywa kluczową rolę w procesie hemostazy, jako miejsce syntezy czynników krzepnięcia, inhibitorów krzepnięcia i białek fibrynolitycznych. Do najczęstszych zaburzeń krzepnięcia występujących w przebiegu chorób wątroby należą trombocytopenia i zaburzenia krzepnięcia osoczowego. Głównym celem leczenia jest nie tyle uzyskanie pełnej normalizacji wartości parametrów laboratoryjnych, ile zapewnienie hemostazy. Leczenie witaminą K może być przydatne u pacjentów z wydłużonym czasem protrombinowym z powodu niedoboru tej witaminy, u pacjentów z niedożywieniem, chorych poddawanych leczeniu przeciwbakteryjnemu i osób z cholestatycznymi chorobami wątroby, w szczególności przed zabiegami inwazyjnymi. Wlew świeżo mrożonego osocza jest skuteczny i zalecany u pacjentów z chorobami wątroby – kandydatów do zabiegów inwazyjnych lub operacji chirurgicznych, gdyż ta grupa chorych wymaga czasowej korekcji czasu protrombinowego. Wymianę osocza należy wziąć pod uwagę u pacjentów, u których podanie świeżo mrożonego osocza jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko przeciążenia układu krążenia. U osób z ciężką koagulopatią i hipofibrynogenemią idealną metodą postępowania jest podanie krioprecypitatu. Leczenie koncentratem kompleksu protrombiny jest rzadko stosowane u pacjentów z chorobami wątroby z uwagi na wysokie ryzyko powikłań zakrzepowych. Przetoczenie płytek krwi jest właściwym postępowaniem u chorych z trombocytopenią (<50 000/mm3), której towarzyszy czynne krwawienie lub w okresie poprzedzającym inwazyjne zabiegi, w trakcie których pożądane jest czasowe zwiększenie liczby płytek. Próbę podania desmopresyny można podjąć przed inwazyjnymi zabiegami u pacjentów z chorobami wątroby i niepoddającym się modyfikacji wydłużonym czasem krwawienia. Rekombinowany aktywowany czynnik VIIa jest zalecany u chorych ze znacząco wydłużonym czasem protrombinowym i przeciwwskazaniami do leczenia świeżo mrożonym osoczem, choć koszt takiej terapii jest wysoki. Zastosowanie trombopoetyny i interleukiny-11 u pacjentów z trombocytopenią w przebiegu przewlekłych chorób wątroby jest obecnie przedmiotem badań. Przeszczepienie wątroby powoduje całkowitą regresję zaburzeń krzepnięcia i stanowi ostateczną metodę korekcji koagulopatii w zaawansowanych chorobach wątroby i niewydolności tego narządu.

Wprowadzenie

Wątroba jest najbardziej złożonym pod względem metabolizmu narządem ludzkiego ciała. Do jej zadań należy między innymi tworzenie i wydzielanie żółci, regulacja homeostazy węglowodanów, synteza lipidów, detoksyfikacja substancji egzogennych oraz wytwarzanie mocznika, albumin, czynników krzepnięcia i licznych innych białek. Choroby wątroby rozpoznaje się coraz częściej, w szczególności na oddziałach intensywnej opieki medycznej. Wiążą się one z bardzo dużą liczbą powikłań i zgonów.

U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby krwawienie może być wynikiem nieprawidłowości anatomicznych bądź zaburzeń układu krzepnięcia. Częstym następstwem przewlekłych chorób wątroby jest nadciśnienie wrotne, prowadzące do powstawania żylaków przełyku i żołądka, nierzadko powikłanych krwawieniem. Zaburzenia czynności wątroby mogą być wywoływane przez wiele czynników o działaniu uszkadzającym, w tym przez przewlekłe zakażenie wirusowe, leki, niedokrwienie i procesy autoimmunologiczne. Wątroba jest miejscem powstawania wszystkich czynników krzepnięcia i inhibitorów krzepnięcia, z wyjątkiem czynnika von Willebranda (vWF – von Willebrand factor). Tworzą one kaskadę krzepnięcia, odpowiedzialną za pierwotną i wtórną hemostazę. Ostatecznym następstwem zaburzeń w tym zakresie jest tendencja do krwawienia, szczególnie istotna w przypadku inwazyjnych badań i zabiegów.

Small 1527

Tabela 1. Najczęstsze przyczyny zaburzeń krzepnięcia w przebiegu chorób wątroby

Do powikłań hemostazy w przebiegu zaawansowanych chorób wątroby należą: zaburzenia wytwarzania czynników krzepnięcia, nadmierna fibrynoliza, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, trombocytopenia i dysfunkcje płytek krwi.1 Najczęstszymi zaburzeniami krzepnięcia, do których dochodzi w chorobach wątroby, są trombocytopenia i osoczowe zaburzenia krzepnięcia.2 Możliwe przyczyny tych stanów zostały wymienione w tabeli 1.

Small 1490

Tabela 2. Zaburzenia hemostazy w przebiegu chorób wątroby

Trombocytopenia (liczba płytek <100 000/μl)3-5 występuje u 15-70% chorych z marskością, a jej nasilenie koreluje z ciężkością uszkodzenia wątroby.6 Marskość i nadciśnienie wrotne mogą powodować trombocytopenię w wyniku sekwestracji płytek w śledzionie lub zmniejszonego wytwarzania trombopoetyny. Wirusowe zapalenie wątroby, w szczególności typu C (wiodąca przyczyna marskości w Stanach Zjednoczonych7), może prowadzić do trombocytopenii w wyniku niszczenia płytek, bezpośrednio lub za pośrednictwem przeciwciał przeciwpłytkowych albo w wyniku uszkodzenia czynności hematopoetycznej szpiku kostnego. Śledziona zdrowych osób ma zdolność do sekwestracji nawet 30% płytek krwi. Z kolei u osób z trombocytopenią w przebiegu nadciśnienia wrotnego może być sekwestrowanych w tym narządzie do 90% płytek.8 Na szczęście pomimo intensywności tego procesu, liczba płytek w surowicy rzadko zmniejsza się poniżej 30 000/mm3, tym samym zwykle nie osiąga wartości, przy których istnieje ryzyko samoistnego krwawienia. Płytki krwi podlegają również niekorzystnym zmianom jakościowym, których nasilenie w niewielkim stopniu koreluje z ciężkością uszkodzenia wątroby. Wątroba jest również miejscem wytwarzania czynników hamujących krzepnięcie, takich jak białko C i białko S. Tym samym oprócz ciężkiego krwawienia, u pacjentów z zaawansowanymi chorobami wątroby mogą pojawiać się również powikłania zakrzepowe. Zaburzenia hemostazy związane z przewlekłymi chorobami wątroby i prowadzące z jednej strony do krwawienia, a z drugiej do zakrzepicy, wymieniono w tabeli 2.9

Oprócz przewlekłych chorób wątroby i marskości, przyczyną trombocytopenii może być chemioterapia połączona z mielosupresją, choroby o podłożu autoimmunologicznym, alkoholizm, nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego, zakażenia i wiele innych stanów.10 Klinicznym objawem małopłytkowości może być plamica i – w zależności od ciężkości – krwawienie z przewodu pokarmowego, układu moczowego, dziąseł i błon śluzowych. Wraz z nasilaniem się niedoboru płytek wzrasta ryzyko samoistnego krwawienia po zabiegach chirurgicznych. Kolejnym czynnikiem ryzyka małopłytkowości jest stosowanie niektórych leków (np. interferonu w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B lub C).

Zaburzenia krzepnięcia towarzyszące chorobom wątroby powinny być leczone jedynie w przypadku czynnego krwawienia lub w okresie przed operacjami chirurgicznymi czy też innymi zabiegami o charakterze inwazyjnym. Celem leczenia jest nie tyle uzyskanie pełnej normalizacji wartości parametrów laboratoryjnych, ile zapewnienie hemostazy.1

Leczenie

Farmakoterapia

Witamina K odgrywa istotną rolę w syntezie kilku czynników krzepnięcia, w tym czynnika II, VII, IX i X. Tym samym jej niedobór często wymaga suplementacji. Uzupełniając niedobory, uzyskuje się jedynie częściową normalizację parametrów krzepnięcia, ponieważ wydłużenie czasu protrombinowego (PT) i wzrost INR są zwykle następstwem zmniejszonego wytwarzania czynników krzepnięcia, a nie niedoboru witaminy K.11

W przebiegu chorób wątroby nierzadko zachodzi potrzeba przetoczenia produktów krwiopochodnych. Wskazaniem do takiej interwencji może być krwawienie trzewne związane z nadciśnieniem wrotnym, krwawienie po zabiegach inwazyjnych lub potwierdzona koagulopatia (profilaktycznie przed operacjami chirurgicznymi lub zabiegami inwazyjnymi). Przed podaniem produktów krwiopochodnych należy wziąć pod uwagę ryzyko związane z tą interwencją (nadmierne wypełnienie układu krążenia, przeniesienie zakażenia, odczyn alergiczny, anafilaksja, hemoliza wywołana obcymi przeciwciałami oraz ostre uszkodzenie płuc związane z przetoczeniem).

Przed przetoczeniem produktów krwiopochodnych powinno się zweryfikować obecność koagulopatii, kierując się zarówno obrazem klinicznym, jak i wynikami badań laboratoryjnych. W celu wykluczenia rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (DIC – disseminated intravascular coagulation) należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi, PT (czas protrombinowy), czas kaolinowo-kefalinowy (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, APTT) oraz stężenie fibrynogenu, jak również oznaczać aktywność tromboplastyny i stężenie D-dimerów w osoczu.12 Podawanie osocza, płytek krwi oraz innych produktów krwiopochodnych/syntetycznych bez wcześniejszej laboratoryjnej weryfikacji koagulopatii jest w większości przypadków nieuzasadnione.

Witamina K

Witamina K indukuję wytwarzanie czynników krzepnięcia (II, VII, IX, X). Tym samym następstwem jej niedoboru lub podawania antagonistów określanych mianem PIVKA (Proteins Induced by Vitamin K Absence) jest synteza nieprawidłowych czynników krzepnięcia.

Suplementacja witaminy K umożliwia jedynie częściową lub przemijającą normalizację stężenia czynników krzepnięcia, ponieważ uszkodzenie hepatocytów związane z chorobą wątroby i leżące u podłoża koagulopatii ma zwykle charakter przewlekły.

Badania przesiewowe w kierunku koagulopatii nie pozwalają na różnicowanie pomiędzy niedoborem witaminy K a niedoborami czynników krzepnięcia wywołanymi ich upośledzonym wytwarzaniem w wątrobie. Tym samym witamina K jest przydatna w szczególności u pacjentów z cholestatycznymi chorobami wątroby lub z niedoborami żywieniowymi, jak również u chorych leczonych przeciwbakteryjnie. Wprawdzie niedobór witaminy K rzadko jest pierwotną przyczyną zaburzeń krzepnięcia,1 jednak krótkotrwała suplementacja (5-10 mg/24h przez 3 dni) pozwala na potwierdzenie lub wykluczenie udziału niedoboru tego związku w patogenezie koagulopatii. Wchłanianie rozpuszczalnej w tłuszczach witaminy K zależy od wytwarzania żółci. Tym samym upośledzenie wytwarzania żółci może zwiększać ryzyko wystąpienia niedoboru witaminy K. Z drugiej strony, w jednym z ostatnich badań niedobór witaminy K zaobserwowano jedynie u około 8% spośród 179 pacjentów z pierwotną żółciową marskością wątroby.13 Z kolei w innej, niedawno opublikowanej pracy, cechy subklinicznego niedoboru witaminy K, takie jak niskie stężenie K1 w surowicy lub podwyższone stężenie PIVKA-II, stwierdzono u 27% pacjentów z ciężkim ostrym uszkodzeniem wątroby. Nieprawidłowości te uległy normalizacji po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg witaminy K.14 Uważa się, że dożylne podanie pojedynczej dawki wielocząsteczkowej witaminy K1 powinno być preferowaną metodą leczenia pacjentów z ciężką chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią.14 Droga doustna w przypadku tego leku okazała się bezużyteczna z uwagi na zmienne wchłanianie preparatu witaminy K1 z przewodu pokarmowego.14 Dożylne podawanie wielocząsteczkowego preparatu witaminy K1 wiązało się z niższym ryzykiem wystąpienia odczynów anafilaktoidalnych niż podawanie częściej wykorzystywanych preparatów zawierających filochinon rozpuszczony w mieszaninie cząsteczek glikocholanu i fosfatydylocholiny.15