Komentarz

prof. dr hab. med. Maria Podolak-Dawidziak

Nasilenie zaburzeń hemostazy w przebiegu chorób wątroby zależy od stopnia upośledzenia czynności tego narządu, a objawy powstają, gdy jest ono znaczące. Pojawiają się pojedyncze lub częściej liczne zaburzenia pierwotnej albo wtórnej hemostazy.

Pierwotna hemostaza zależy od ilościowych i jakościowych zmian płytek krwi. Łagodna lub umiarkowana małopłytkowość występuje u ok. 30% cierpiących na przewlekłe choroby wątroby i aż u 90% chorych w stanach terminalnych.

Małopłytkowość powstaje głównie wskutek znacznego zwiększenia liczby płytek krwi w śledzionie w wyniku nadciśnienia wrotnego i splenomegalii, ale też w wyniku zwiększonego przepływu krwi przez wytworzone krążenie oboczne (żylaki), co często prowadzi do krwawień. Wytwarzanie płytek krwi jest też zredukowane z powodu obniżonego stężenia trombopoetyny, powstającej głównie w wątrobie. U chorych na marskość wątroby po wirusowym zapaleniu wątroby typu C i B oprócz zmniejszenia trombopoezy spowodowanej wirusem obserwuje się zwiększone obwodowe niszczenie płytek krwi zależne od przeciwciał klasy IgG skierowanych przeciw antygenom powierzchni płytek krwi. Czas krwawienia w ciężkiej chorobie wątroby bywa przedłużony nieadekwatnie w stosunku do stopnia małopłytkowości, co może zależeć od jakościowych zaburzeń płytek krwi. W niektórych badaniach obserwowano zaburzenia pierwotnej i wtórnej agregacji płytek krwi po zastosowaniu adenozynodwufosforanu, adrenaliny, trombiny i rystocetyny. Na agregację niekorzystnie oddziałują nieprawidłowe lipoproteiny o dużej gęstości. Stwierdzano też inne zaburzenia jakościowe płytek krwi, jak nabyta choroba puli magazynowej (acquired storage pool deficiency), zmniejszenie stężenia kwasu arachidonowego, zaburzenia dotyczące błony płytek krwi i przekazywania sygnału.

Ze względu na wagę problemu w naszym kraju warto pamiętać o złożonej patogenezie małopłytkowości w poalkoholowym uszkodzeniu wątroby, na którą składają się: zmniejszenie wytwarzania płytek krwi zależne od bezpośredniego toksycznego oddziaływania etanolu na megakariocyty, niedoboru kwasu foliowego (słabsze wchłanianie lub nieefektywny metabolizm w wątrobie) i skrócenia czasu przeżycia płytek.

Zaburzenia hemostazy wtórnej w chorobach wątroby zależą od zmniejszenia zdolności hepatocytów do syntezy wielu czynników krzepnięcia szlaku wewnątrz- i zewnątrzpochodnego, tj. czynników II, V, VII, IX, X, XI, XII (lecz nie VIII), inhibitorów krzepnięcia (antytrombina oraz zależne od witaminy K białko C i białko S) i wszystkich białek fibrynolitycznych (z wyjątkiem tPA i PAI-1).

Podczas gdy stężenie większości czynników krzepnięcia w chorobach wątroby maleje, odwrotnie jest ze stężeniem czynnika VIII, czynnika von Willebranda (vW) i fibrynogenu. Fibrynogen i większa część czynnika VIII są syntetyzowane w hepatocytach, podczas gdy czynnik vW powstaje w płytkach krwi i komórkach śródbłonka. Białka te należą do czynników ostrej fazy i ich stężenie w chorobach wątroby wzrasta, lecz w zaawansowanym stadium choroby zmniejszenie stężenia fibrynogenu zapowiada ostrą niewydolność wątroby.

Hiperfibrynoliza koreluje z ciężkością zaburzenia czynności wątroby w marskości tego narządu.

O ile nasilenie zaburzeń hemostazy dobrze odzwierciedla stopień uszkodzenia wątroby, o tyle rutynowe testy PT (INR) i APTT nie pozwalają precyzyjnie przewidzieć ryzyka krwawienia. Stężenie czynnika V, VII i VIII jest wskaźnikiem zagrożenia rozsianym krzepnięciem wewnątrznaczyniowym (DIC – disseminated intravascular coagulatioan) oraz przejścia w ostrą niewydolność wątroby. Jednym z najwcześniej pojawiających się zaburzeń hemostazy w przewlekłym zapaleniu i marskości wątroby oraz w raku wątrobowokomórkowym jest wytwarzanie dysfibrynogenu (cząsteczki bogatej w reszty kwasu sialowego), które powoduje nieprawidłową polimeryzację fibryny (przedłużenie czasu trombinowego i czasu reptilazowego).

Nasilona fibrynoliza (zwiększenie produktów rozpadu fibrynogenu) koreluje z podwyższonym ryzykiem krwawienia z żylaków u chorych na marskość wątroby. Duże nadzieje diagnostyczne wiąże się z większą dostępnością trombelastometrii.

Zaburzenia hemostazy w marskości wątroby mogą wykazywać cechy wzmożonej aktywności krzepnięcia i fibrynolizy (AICF – accelerated intravascular coagulation and fibrinolysis), a w badaniach laboratoryjnych obserwuje się wydłużenie czasu protrombinowego i czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zmniejszenie stężenia fibrynogenu, zwiększenie markerów generacji trombiny (fragmenty protrombiny F1+2, fibrynopeptyd A, kompleksy trombina-antytrombina) i fibrynolizy (dimer D, rozpuszczalna fibryna, kompleksy plazmina-antyplazmina). Wśród przyczyn DIC w chorobach wątroby wymienia się: uwolnienie czynników prozakrzepowych z uszkodzonych hepatocytów, uwolnienie endotoksyn jelitowych do krążenia wrotnego, zaburzone usuwanie aktywowanych czynników krzepnięcia przez niesprawną wątrobę, maleje ponadto (proporcjonalnie do dysfunkcji wątroby) stężenie naturalnych inhibitorów krzepnięcia (jak: antytrombina, białko C, białko S i kofaktor II heparyny).

Poważny problem kliniczny stanowią niebezpieczne dla życia krwawienia związane z pojawieniem się inhibitorów (przeciwciała klasy IgG) przeciw czynnikom krzepnięcia także w przebiegu chorób wątroby, tj. czynnika VIII (nabyta hemofilia, m.in. w autoimmunologicznym zapaleniu wątroby) czy trombiny (marskość wątroby).

Wyrównywanie zaburzeń hemostazy w chorobach wątroby stanowi ważną część terapii.

Przetaczanie koncentratu krwinek płytkowych (KKP) w leczeniu małopłytkowości stosuje się w przypadku występowania objawów skazy krwotocznej lub profilaktycznie przy głębokiej małopłytkowości przed planowymi zabiegami. Często w małopłytkowości w przebiegu wirusowych zapaleń wątroby występują przeciwciała przeciwpłytkowe i wtedy KKP przetacza się tylko ze wskazań życiowych. Dostępne są też napromieniowane KKP, które podaje się chorym z wrodzoną lub nabytą niewydolnością układu odpornościowego, otrzymującym leki immunosupresyjne, przetoczenia KKP od dawców spokrewnionych z biorcą, nawet wówczas, gdy układ odpornościowy biorcy jest w pełni sprawny.

W leczeniu małopłytkowości po wysokodawkowej chemioterapii można stosować interleukinę 11, która od 1997 r. jest zarejestrowana w USA.

W 2008 r. w USA zostały zarejestrowane dwa nowe leki pobudzające trombopoezę do stosowania u chorych na małopłytkowość immunologiczną (ITP – immune thrombocytopenic purpura), które mają działanie podobne do trombopoetyny – w sierpniu zarejestrowano romiplostym (Nplate) do stosowania w dawce 1 μg/kg m.c. raz w tygodniu podskórnie (lek ten uzyskał już rejestrację w Unii Europejskiej),¹ w listopadzie natomiast rejestrację uzyskał eltrombopag (Promacta) do stosowania doustnego w dawce 50 mg. Spośród 231 chorych na małopłytkowość immunologiczną, u których liczba płytek wynosiła <30 x 10⁹/l, leczenie było skuteczne u 70% (badanie RAISE i EXTEND). Eltrombopag okazał się skuteczny w leczeniu małopłytkowości wikłającej zapalenie wątroby typu C, co u wielu chorym umożliwiło podjęcie terapii interferonem.

Rekombinowany czynnik VIIa był stosowany z powodzeniem u chorych z objawami skazy krwotocznej w przebiegu małopłytkowości immunologicznej oraz u osób przygotowywanych do zabiegów operacyjnych, u świadków Jehowy i u chorych na nabytą hemofilię z przeciwciałami przeciw czynnikowi VIII. U chorego ze znaczną hipofibrynogenemią (<100 mg/ml) przy podawaniu rVIIa należy przetoczyć jednoczasowo niewielką objętość osocza.

W Polsce krioprecypitat nie jest stale dostępny, trzeba go zamówić z wyprzedzeniem w centrum krwiodawstwa i krwiolecznictwa.

Zaburzenia hemostazy wikłają wiele chorób wątroby. W ich rozpoznawaniu i leczeniu dobre efekty przynosi współpraca hepatologa z hematologiem.

Piśmiennictwo

1. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet, 2008;371:362-4.

2. McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML, et al. Eltrombopag for Thrombocytopenia in Patients with Cirrhosis Associated with Hepatitis C. NEJM, 2007;357:2227-2236.