Encefalopatia wątrobowa jako powikłanie marskości wątroby

pierwszego epizodu EW w ciągu 5 lat wynosi 5-25% ¹ . Encefalopatia wątrobowa stanowi jedno z najpoważniejszych powikłań zaawansowanej marskości wątroby, ponieważ wiąże się z jednoroczną śmiertelnością na poziomie 50-60%. Ten niekorzystny wpływ EW na czas przeżycia chorych nie wykazuje ścisłej zależności z wartością punktacji w Model for End-Stage Liver Disease (MELD), która jest powszechnie stosowanym narzędziem do oceny zaawansowania marskości wątroby.

Klinicznie jawna encefalopatia wątrobowa jest łatwo rozpoznawalna, ponieważ u chorego stwierdza się spowolniałą mowę, różnego stopnia splątanie, nie jest on w stanie prawidłowo określić dat, a w badaniu przedmiotowym występuje grubofaliste drżenie rąk. Częstym błędem jest natomiast niedostrzeganie wczesnych stadiów EW, które z jednej strony są zapowiedzią progresji zaburzeń neurologiczno-psychiatrycznych, z drugiej zaś odpowiadają za istotne upośledzenie jakości życia wymagające interwencji farmakologicznej. W niemieckim badaniu ankietowym 54% lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej nie znało pojęcia minimalnej encefalopatii wątrobowej i tylko 28% przekazywało pacjentom z objawami EW wskazówki dietetyczne ² .

Typy encefalopatii wątrobowej

Marskość wątroby jest najczęstszą, ale nie jedyną przyczyną encefalopatii wynikającą z ekspozycji ośrodkowego układu nerwowego (OUN) na toksyny pochodzenia jelitowego. Podobne zjawisko występuje w ostrej niewydolności wątroby (ONW) oraz w przypadku istnienia wrotno-systemowego krążenia obocznego bez choroby wątroby (tab. 1). Oboczne krążenie wrotno-systemowe rozwija się u chorych z zakrzepicą żyły wrotnej lub śledzionowej. Ponadto rzadko występującą patologią są wrodzone, duże wrotno-systemowe przetoki naczyniowe (np. przetoka krezkowo-nerkowa). W tych stanach toksyny jelitowe przenikają do krążenia systemowego z pominięciem wątroby. U chorych z ONW dynamika zmian biochemicznych jest duża i OUN nie jest w stanie się do nich zaadaptować. Wysokie stężenie glutaminy w astrocytach prowadzi do obrzęku mózgu, który jest dominującym objawem encefalopatii w ONW.

Tabela 1. Typy encefalopatii wątrobowej (wrotnej)

Nasilenie encefalopatii wątrobowej

Ze względu na zaawansowanie kliniczne encefalopatię wątrobową dzieli się na 5 stopni według skali West Haven. Należy jednak zauważyć, że podział ten jest tylko przybliżeniem rzeczywistości, w której przejście z jednego do kolejnego stadium EW jest procesem ciągłym, a nie etapowym. Początkiem patologii mózgowej są subkliniczne zmiany w zachowaniu pacjenta bez upośledzenia funkcji poznawczych, a punktem końcowym śpiączka bez odruchów ścięgnistych. Chorzy z zaburzeniami świadomości, którzy są niezdolni do ochrony dróg oddechowych przed zachłyśnięciem, powinni być poddani stałemu monitorowaniu, najlepiej na oddziałach intensywnej opieki medycznej. U takich chorych do oceny nasilenia encefalopatii przydatna jest klasyfikacja Glasgow Coma Scale (tab. 2).

Uproszczona skala West Haven dzieli encefalopatię wątrobową na utajoną i jawną (tab. 3). Utajona postać obejmuje nie tylko minimalną EW, lecz także stopnia 1, w której występują dyskretne zaburzenia świadomości, zmiany nastroju, zaburzenia koncentracji uwagi oraz problemy z wykonywaniem prostych działań matematycznych. Zmiany w zachowaniu są często lepiej widoczne dla członków rodziny chorego niż dla lekarza, który przecież nie znał pacjenta przed rozwojem EW. Rozpoznawanie utajonej encefalopatii wątrobowej jest ważne, stan ten bowiem stanowi nie tylko zapowiedź wystąpienia jawnej i wymagającej hospitalizacji EW, której teoretycznie można zapobiec, lecz także upośledza w różnym stopniu jakość życia pacjenta, zwiększa ryzyko upadków oraz znacznie zaburza relacje interpersonalne i zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych. Kierowanie pojazdem jest nadmiernie złożonym dla pacjenta procesem decyzyjnym, podczas którego popełnia wiele błędów.

Minimalna EW jest chorobą subkliniczną, niewykrywalną w kontakcie werbalnym ani w badaniu neurologicznym. Postać ta występuje u ponad 50% chorych z marskością wątroby, a jej rozpoznanie wymaga wykonania testów neuropsychiatrycznych, najlepiej dwóch ze względu na możliwość upośledzenia różnych funkcji kognitywnych. Towarzystwa naukowe zalecają wykonanie prostego testu, np. papier–ołówek (PSE – portosystemic encephalopathy), oraz jednego z następujących testów komputerowych: testu czasu reakcji (CRT – continuous reaction time), testu kontroli hamowania (ICT – inhibitory control test), SCAN, testu Stroopa, lub jednego badania neurofizjologicznego (test wzrokowy krytycznej częstotliwości migotania [CFF – critical flicker frequency] lub badanie elektroencefalograficzne [EEG]) ³ (tab. 4).

Tabela 4. Badania psychometryczne i neurofizjologiczne stosowane u chorych z encefalopatią wątrobową (EW)

Niektóre badania, np. test Stroopa, są bezpłatnie dostępne w formie aplikacji na urządzenia mobilne. Testy psychometryczne oceniają koordynację wzrokowo-ruchową i zdolności poznawcze. Wynik testu może być zależny od wykształcenia i inteligencji pacjenta, a częste jego powtarzanie poprawia rezultat ze względu na proces uczenia się. Tej wady pozbawione są badania neurofizjologiczne. Testy psychometryczne wypadają nieprawidłowo także w innych chorobach OUN, dlatego przed przystąpieniem do ich wykonania konieczne jest rozpoznanie marskości wątroby. Ponadto testy te wykonywane są z intencją leczenia, dlatego powinny być przeprowadzane wyłącznie u chorych zgłaszających skargi świadczące o upośledzeniu funkcjonowania fizycznego lub intelektualnego w życiu prywatnym i zawodowym, jak również u osób prowadzących pojazdy mechaniczne. Niestety testy wykrywające minimalną EW są rzadko wykonywane z powodu nie tylko nakładu pracy, lecz także ogólnego przeświadczenia o małej przydatności klinicznej rozpoznania tego stanu. W badaniu duńskim test CRT pozwalał u 65% chorych z utajoną encefalopatią wątrobową przewidzieć wystąpienie jawnej EW, a wykonanie testów CRT i PSE zwiększyło zdolność predykcyjną tego powikłania do 75% ⁴ .

Objawami, które wskazują na osiągnięcie przez chorego stadium jawnej EW, jest niezdolność do dokładnego określenia daty, a w badaniu przedmiotowym stwierdzenie grubofalistego drżenia rąk (asterixis). Objaw ten nie jest specyficzny dla EW (może wystąpić np. w niewydolności nerek, zastoinowej niewydolności serca, z powodu przedawkowania niektórych leków, zatrucia tlenkiem węgla) i jest konsekwencją utraty kontroli układu nerwowego nad czynnością motoryczną mięśni szkieletowych. W celu wywołania objawu należy poprzez ucisk doprowadzić do przeprostu dłoni z rozpostartymi palcami w stawie nadgarstkowym. Po uwolnieniu oporu obserwuje się szybkie i powtarzające się ruchy wahadłowe dłoni, które porównuje się do łopotania skrzydłami zranionego ptaka (łopoczące drżenie, flapping tremor). Objawu tego nie należy mylić z drżeniem rąk występującym u alkoholików. Ekwiwalentem asterixis są drżenia języka lub powiek. U chorego z asterixis siła uścisku dłoni oscyluje między silnym a słabym.

U chorych z encefalopatią wątrobową można czasem stwierdzić objawy pozapiramidowe, przypominające chorobę Parkinsona (bradykinezja, spowolnienie mowy, drżenie rąk, dyskinezja). W tych przypadkach trudno jest odróżnić EW od uszkodzenia mózgu spowodowanego gromadzeniem w jego strukturach miedzi w chorobie Wilsona.

Objawem późnej marskości wątroby, który może naśladować EW, jest mielopatia wątrobowa. U takich chorych występują zaburzenia funkcji motorycznych, które dominują nad zaburzeniami neuropsychiatrycznymi. Mogą one przyjmować postać spastycznej paraplegii z wygórowanymi odruchami ścięgnistymi. W przypadku wystąpienia drgawek należy w pierwszej kolejności wykluczyć ciężką hiponatremię.

Podział klinicznie jawnej encefalopatii wątrobowej

Jawną klinicznie encefalopatię wątrobową ze względu na czas trwania objawów dzieli się na: epizodyczną, nawracającą i przewlekłą (ryc. 1).

Rycina 1. Typy encefalopatii wątrobowej (EW) w zależności od czasu trwania objawów

Przewlekła EW występuje stale, lecz jej nasilenie się zmienia. Epizodyczną postać rozpoznaje się w przypadku nawrotu objawów encefalopatii wątrobowej po okresie dłuższym niż 6 miesięcy, a nawracającą postać, jeśli epizody EW powtarzają się w krótszych odstępach czasu. Przyczyną nawracającej EW są najczęściej czynniki indukujące.

Czynniki indukujące

Postać indukowana encefalopatii wątrobowej stanowi około 90% wszystkich przypadków. Czynniki indukujące rozwój tej patologii mogą być pochodzenia endogennego lub jatrogennego. Listę czynników odpowiedzialnych za pojawienie się EW przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Czynniki wyzwalające encefalopatię wątrobową i metody postępowania

Z patogenetycznego punktu widzenia indukcja encefalopatii wątrobowej polega na promocji jednego lub kilku mechanizmów odpowiedzialnych za rozwój tego zaburzenia. W przypadku stwierdzenia czynnika indukującego należy przystąpić do szybkiego jego wyeliminowania. Najczęstszymi czynnikami są: infekcje bakteryjne, duże dawki diuretyków, zaparcie bądź zaburzenia elektrolitowe.

Diagnostyka różnicowa

W diagnostyce różnicowej EW należy wziąć pod uwagę zaburzenia neurologiczne związane z otępieniem starczym, alkoholizmem, chorobą Wilsona, hiponatremią, encefalopatią pourazową, infekcyjną i nadciśnieniową (tab. 6).

Tabela 6. Choroby wymagające różnicowania z encefalopatią wątrobową

Często w celu wykluczenia innych chorób OUN konieczne jest wykonanie badania obrazowego mózgu. Obecność zmian zwyrodnieniowych mózgu spowodowanych chorobami naczyniowymi, a także zespół Wernickego stanowią przeciwwskazanie do transplantacji wątroby.

U chorych pobudzonych należy wykluczyć hipoglikemię i zespół odstawienia alkoholowego. W leczeniu osób pobudzonych w stopniu utrudniającym opiekę lekarską i pielęgniarską preferuje się haloperydol, a spośród benzodiazepin można rozważyć lorazepam, którego okres półtrwania jest znacznie krótszy od diazepamu.

Hiponatremia

Hiponatremia u chorych z niewyrównaną marskością wątroby jest związana z nadmierną objętością wody, która rozcieńcza sód. Jest to najczęstsze zaburzenie elektrolitowe u chorych z marskością wątroby i jednocześnie oznaka zaawansowania marskości brana pod uwagę w ocenie pilności przeszczepienia tego narządu. Z tego powodu stężenie osoczowe sodu zostało włączone do skali punktowej MELD (MELD-Na) oceniającej krótkoterminową prognozę przeżywalności.

Przewlekłą hiponatremię definiuje się jako spadek stężenia sodu <136 mmol/l, do którego doszło w ciągu kilku tygodni. Stężenie sodu <120 mmol/l określa się mianem ciężkiej hiponatremii. Objawy przewlekłej hiponatremii z powodu adaptacji mózgowia mogą być dyskretne, dlatego rzadko są rozpoznawane, a jeżeli zostają zauważone, to są przypisywane encefalopatii wątrobowej. W rzeczywistości hiponatremia może nasilać lub wyzwalać EW. Do objawów przewlekłej hiponatremii należą: zaburzenia koncentracji uwagi, utrata łaknienia, nudności, bóle głowy, upośledzenie funkcji poznawczych oraz zaburzenia równowagi i chodu z tendencją do upadków. Objawy te istotnie upośledzają jakość życia pacjenta i pogarszają przebieg kliniczny marskości wątroby. W okresie ciężkiej hiponatremii pojawiają się głębokie zaburzenia świadomości z drgawkami. Należy je różnicować z drgawkami, które mogą być objawem obrzęku mózgu w ONW.

Postępowanie u chorego z hiponatremią hiperwolemiczną w przypadku stężeń sodu <125 mmol/l polega na odstawieniu diuretyku, ograniczeniu w diecie zawartości sodu do 80 mmol/24 h i podaży płynów oraz rozważeniu przyspieszonej kwalifikacji do przeszczepienia wątroby. Objętość wypijanych płynów nie powinna przekraczać 1 l/24 h (spożywanie płynów tylko w okresie pragnienia). W przypadku stężenia sodu <120 mmol/l można zastosować 0,9% roztwór NaCl w połączeniu z furosemidem lub torasemidem, najlepiej w ciągłym wlewie dożylnym.

Patogeneza encefalopatii wątrobowej

Rola amoniaku

Amoniak jest wytwarzany w jelitach w przebiegu bakteryjnego metabolizmu amin, aminokwasów, puryn i mocznika. Za produkcję amoniaku odpowiadają głównie bakterie Gram(–) z gatunku Enterobacteriaceae i beztlenowce, bakterie te są bowiem wyposażone w enzymy – ureazę i proteazy. W mniejszych ilościach amoniak jest wytwarzany w nabłonku jelitowym. W warunkach fizjologicznych amoniak, który przedostał się do krwiobiegu, jest metabolizowany głównie w wątrobie, a śladowo w mięśniach szkieletowych i mózgu. W hepatocytach strefy obwodowej płacika wątrobowego amoniak jest przekształcany do mocznika (cykl Krebsa), a w hepatocytach strefy centralnej płacika – do glutaminy. Obydwa produkty są eliminowane z ustroju drogą nerkową.

W niewyrównanej marskości wątroby wydolność metaboliczna wątroby w zakresie eliminacji amoniaku zmniejsza się o około 80% i rośnie wtedy udział w jego metabolizmie mięśni i mózgu (ryc. 2).

Rycina 2. Poglądowa rycina przedstawiająca metabolizm amoniaku (NH₃) w warunkach zdrowia (A) i marskości wątroby (B)

Rycina 2. Poglądowa rycina przedstawiająca metabolizm amoniaku (NH₃) w warunkach zdrowia (A) i marskości wątroby (B)

Rola tkanki mięśniowej w eliminacji amoniaku jest jednak ograniczana przez sarkopenię, często obecną w późnej marskości wątroby. Wysokie stężenia amoniaku uszkadzają włókna mięśniowe, co stwarza mechanizm błędnego koła ⁵ .

Stężenia amoniaku we krwi chorych z encefalopatią wątrobową są 2-5-krotnie podwyższone, a dodatkowe wzrosty są indukowane przez bogatobiałkowy posiłek lub wysiłek fizyczny, a także krwawienie z przewodu pokarmowego i zaburzenia w składzie ilościowym lub jakościowym mikrobioty jelitowej (dysbioza). U chorych z dyskretnymi objawami EW większą wartość diagnostyczną ma oznaczenie stężenia amoniaku po posiłku. Stężenie amoniaku może być wartościowym badaniem w monitorowaniu wyników leczenia EW. Pomiar stężenia amoniaku metodą enzymatyczną jest badaniem wymagającym, ponieważ amoniak jako substancja gazowa ulatnia się z próbki osocza, a więc czas od pobrania do oznaczenia powinien być możliwie krótki. Pobieranie krwi tętniczej i chłodzenie próbki poprawia wiarygodność oznaczeń. Ostatnio wprowadzono przyłóżkowe pomiary stężenia amoniaku oparte na metodzie spektrofotometrycznej.

Amoniak jako substancja gazowa przenika przez barierę krew–mózg, gdzie hamuje komórkowe potencjały błonowe oraz osłabia czynność neurotransmiterów. Jednakże stężenie amoniaku nie koreluje z kliniczną ekspresją encefalopatii wątrobowej, co wskazuje na współudział innych toksycznych dla mózgu produktów bakteryjnych, takich jak: merkaptany, kwas γ-aminomasłowy, fenole, krótko- i średniołańcuchowe kwasy tłuszczowe oraz oksyndole. Te ostatnie, hamując czynność kanałów sodowych w mózgu, mogą prowadzić do zaburzeń świadomości i śpiączki.

Rola ogólnoustrojowego zespołu zapalnego

Ważnym elementem patogenetycznym EW jest ogólnoustrojowa reakcja zapalna (SIRS – systemic inflammatory response syndrome), która w zakresie OUN może wyczerpywać zasoby energetyczne, zmieniać wielkość przepływu krwi i funkcjonowanie bariery krew–mózg. Ogólnoustrojowa reakcja zapalna w niewyrównanej marskości wątroby jest indukowana przez endotoksemię. Jej nasilenie zależy od wielkości nadciśnienia wrotnego i stopnia niewydolności wątroby. Główną przyczyną endotoksemii jest utrata szczelności bariery jelitowej w warunkach nadciśnienia wrotnego. Znaczenie patogenetyczne mają też inne czynniki, jak zespół rozrostu bakteryjnego spowodowany zmniejszeniem aktywności motorycznej jelita, wzrostem pH żołądka, a nierzadko stosowaniem leków z grupy inhibitorów pompy protonowej, a także upośledzeniem funkcjonowania układu immunologicznego w marskości wątroby. Rozrost flory bakteryjnej jelita cienkiego (SIBO – small intestinal bacterial overgrowth) występuje aż u 70% chorych z zaawansowaną marskością wątroby (klasa B i C według skali Childa-Pugha). Ponadto SIBO odpowiada za wydłużenie czasu tranzytu jelitowego.

Rola naczyniowych kolaterali wrotno-systemowych

Toksyny bakteryjne przenikają do krążenia układowego przez kolaterale wrotno-systemowe.

W wieloośrodkowym badaniu u 301 chorych z marskością wątroby oceniono obrazy tomograficzne po kątem stopnia rozwoju wrotno-systemowego krążenia obocznego. U pacjentów z silnie rozbudowanym krążeniem obocznym (pole powierzchni kolaterali >83 mm ³ ) częściej występowały objawy encefalopatii wątrobowej, a jednoroczna przeżywalność była gorsza w porównaniu z osobami niespełniającymi tego radiologicznego kryterium ⁶ .

Radiologiczna metoda zabiegowa wstecznej obliteracji kolaterali naczyniowych z dostępu transjugularnego jest uznanym sposobem leczenia krwawiących żylaków żołądka. Okazuje się również skuteczna w leczeniu EW opornej na leczenie farmakologiczne u chorych z silnie rozwiniętym krążeniem obocznym, bez jawnej niewydolności wątroby. W hinduskim badaniu wsteczna okluzja wrotno-systemowych kolaterali była skuteczna w zapobieganiu nawrotów jawnej EW w 95% przypadków. Powikłania infekcyjne lub gorączka niebakteryjna występowały w około 15% przypadków ⁷ .

Rola dysbiozy jelitowej

Nadciśnienie wrotne i niewydolność wątroby sprzyjają zmianom jakościowym i ilościowym mikrobioty jelitowej. Dotychczasowe badania przeprowadzone w próbkach stolca lub wycinkach błony śluzowej jelita wskazują na obecność dysbiozy u chorych z marskością wątroby (tab. 7).

Tabela 7. Badania nad dysbiozą u chorych z marskością wątroby

Wyniki tych badań dowodzą zubożenia gatunków bakterii ze zwiększeniem udziału bakterii potencjalnie patogennych Staphylococcus, Enterobacteriaceae i Enterococcus kosztem bakterii pożytecznych oraz ze zmniejszeniem reprezentacji bakterii Gram(–) istotnych w metabolizmie kwasów żółciowych. Dysbioza ma niekorzystne znaczenie prognostyczne i jest ważnym elementem patogenezy EW, a być może także klinicznej progresji marskości wątroby.

Bajaj i wsp. stwierdzili, że nasilenie dysbiozy koreluje z zaawansowaniem marskości wątroby. W celu oceny stopnia dysbiozy badacze wprowadzili wskaźnik oceniający stosunek ilościowy szczepów bakteryjnych Ruminococca-ceae + Lachnospiraceae + Clostridiales cluster XIV do Enterobacteriaceae + Bacteroidaceae. Niskie wartości tego wskaźnika mają niekorzystne znaczenie prognostyczne. Badanie to wskazuje na wpływ zaawansowania marskości wątroby na skład mikrobioty jelitowej ¹² . Są też badania sugerujące wpływ marskości na skład mikrobioty innych obszarów anatomicznych, np. skóry i ślinianek.

Leczenie – kogo i jak długo?

Epizod jawnej encefalopatii wątrobowej wymaga leczenia niezależnie od genezy (samoistna lub wyindukowana). Ponadto po opanowaniu objawów EW rekomenduje się leczenie profilaktyczne kolejnego epizodu. Postępowanie takie wynika z faktu, że prawdopodobieństwo wystąpienia kolejnego epizodu EW jest wysokie, a utrzymujące się objawy encefalopatii niekorzystnie oddziałują na jakość życia pacjenta i jego rodziny. Powikłanie to także niekorzystnie wpływa na czas przeżycia pacjenta i zmniejsza szanse na kwalifikację do przeszczepienia wątroby, natomiast w przypadku jego przeprowadzenia pogarsza rokowanie potransplantacyjne. Ponadto powtarzające się epizody ciężkiej EW stwarzają ryzyko strukturalnego uszkodzenia mózgu (ANWHCD – acquired non-Wilsonian hepatocerebral degeneration). Badań na temat skuteczności wtórnej prewencji EW jest jednak mało.

Czas postępowania prewencyjnego nie został określony, lecz wydaje się, że powinno ono być prowadzone z różną intensywnością bezterminowo do leczenia transplantacyjnego lub zgonu. Aktualnie nie rekomenduje się pierwotnej profilaktyki encefalopatii wątrobowej, lecz jest zalecane ograniczone w czasie leczenie prewencyjne po krwawieniu z żylaków przełyku. Nie ma natomiast obecnie wskazań do rutynowego leczenia prewencyjnego EW po implantacji samorozprężalnej wewnątrzwątrobowej protezy naczyniowej (TIPS – transjugular intrahepatic portosystemic shunt) ³ .

Leczenie ukrytej EW prowadzi się wyłącznie w przypadku skarg chorego na upośledzenie jakości życia i wydolności intelektualnej oraz u pacjentów prowadzących pojazdy mechaniczne. Aktualnie nie ma jasnych wytycznych dotyczących leczenia minimalnej EW, dlatego nie rekomenduje się rutynowego testowania chorych w kierunku tego stanu. Leczeniu ukrytej encefalopatii wątrobowej poświęcono kilka badań z zastosowaniem laktulozy, ryfaksyminy lub probiotyku. Autorzy większości z nich wskazują na możliwość poprawy zdolności poznawczych oraz wyników testów oceniających jakość życia i zachowanie w ruchu ulicznym prowadzonych z wykorzystaniem symulatorów jazdy samochodem.

Schemat postępowania z chorym z zaawansowaną marskością wątroby i zaburzeniami świadomości przedstawiono na rycinie 3.

Rycina 3. Tryb postępowania u chorego z marskością wątroby i zaburzeniami świadomości

Leki stosowane w terapii encefalopatii wątrobowej

Mimo wieloczynnikowej patogenezy dotychczasowe leczenie EW ukierunkowane jest na supresję jelitowej mikroflory odpowiedzialnej za produkcję amoniaku. Wyniki tego postępowania nie są w pełni zadowalające, lecz w badaniach kontrolowanych są lepsze od uzyskiwanych w grupie placebo. Aktualne badania wskazują, że niektóre z tych leków mają również pozytywne działania plejotropowe.

Laktuloza i laktytol

Laktuloza i laktytol są niewchłanialnymi z jelita dwucukrami, które wywołują efekt przeczyszczający i zakwaszający środowisko jelitowe. W wyniku tych działań zmniejsza się w jelicie ilość bakterii produkujących ureazę. Laktuloza była najwcześniej stosowanym lekiem w EW, którego skutki działania – choć u wielu chorych marginalne – zostały dobrze udokumentowane w badaniach klinicznych. W jednoośrodkowym badaniu w grupie chorych stosujących laktulozę stwierdzono mniejszą częstość nawrotów encefalopatii wątrobowej ¹³ , a w innym wykazano pozytywny efekt leku w prewencji EW u chorych krwawiących z górnego odcinka przewodu pokarmowego ¹⁴ . W porównaniu z placebo skuteczność laktulozy w 12-14-miesięcznym leczeniu EW określana liczbą koniecznych terapii w celu osiągnięcia pojedynczego sukcesu (NNT – number needed to treat) wynosi 3,28-3,68 ¹⁵ . Dotychczas nie przeprowadzono badań, które wskazywałyby na wyższą skuteczność innego leku, stąd dwucukry są nadal rekomendowane jako terapia pierwszego wyboru u chorych z jawną EW oraz w prewencji jej nawrotu ³ .

Początkową dawką laktulozy jest 30 ml (2 łyżki) podawane co 12 godzin. Dawka leku jest tak dobierana, by pacjent oddawał na dobę 2-3 miękkie bądź luźne stolce. W przypadku nieuzyskania klinicznej poprawy nie należy zwiększać dawki leku, ponieważ może on spowodować bolesne wzdęcie brzucha, biegunkę lub hipernatremię. Poza tym duża objętość syropu może u splątanego pacjenta spowodować jego aspirację do dróg oddechowych lub powodować zapalenie skóry w okolicy odbytu. Laktylol w porównaniu z laktulozą jest nieco lepiej tolerowany przez chorych. U pacjentów z zaburzeniami świadomości lek podaje się przez sondę żołądkową lub doodbytniczo.

Ryfaksymina

Antybiotyki są od dawna wykorzystywane w leczeniu encefalopatii wątrobowej, jednak niewiele z nich może być zaakceptowanych w długotrwałym stosowaniu u chorych ze znacznie upośledzoną funkcją metaboliczną wątroby. Z terapii za pomocą neomycyny zrezygnowano z powodu jej potencjalnej nefrotoksyczności, a z metronidazolu z powodu oto-, nefro- i neurotoksyczności.

Ryfaksymina α (RFX) jest syntetycznym eubiotykiem nieindukującym bakteryjnej lekooporności, o szerokim zakresie działania obejmującym bakterie Gram(+) i Gram(–) (tlenowe i beztlenowe), osiągającym wysokie stężenia w świetle jelita. Lek zmniejsza stężenie wtórnych kwasów żółciowych w stolcu oraz stężenie cytokin prozapalnych we krwi, co sugeruje korzystny wpływ na jelitową barierę śluzówkową. Przemawia za tym fakt, że RFX zmniejsza nie tylko stężenie amoniaku we krwi, ale także hamuje skłonność do endotoksemii i bakteriemii. U zdrowych osób ryfaksymina tylko śladowo wchłania się z przewodu pokarmowego, natomiast w niewyrównanej marskości pola pod krzywą stężenia leku we krwi są 20-krotnie wyższe niż u osób zdrowych. Znaczenie tego faktu nie jest znane.

W wieloośrodkowym badaniu ryfaksymina podawana chorym z wywiadem jawnej encefalopatii wątrobowej utrzymywała znamiennie dłużej stan remisji niż placebo (91% chorych stosowało też laktulozę) ¹⁶ . Bajaj i wsp. na podstawie prospektywnego badania prowadzonego w modelu krzyżowym (crossover) wykazali, że ryfaksymina podczas dwuletniego stosowania w dawce dobowej 1100 mg istotnie zmniejszała ryzyko nawrotu jawnej EW w porównaniu z placebo ¹⁷ . Z kolei w badaniu francuskim udokumentowano w 6-miesięcznej obserwacji, że lek istotnie zmniejszał ryzyko nawrotu i liczbę hospitalizacji, jednak nie chronił chorych z przewlekłą EW przed jej zaostrzeniami ¹⁸ . Badania wskazują na równorzędną skuteczność ryfaksyminy w stosunku do neomycyny i laktulozy w aspekcie poprawy stanu neuropsychiatrycznego i redukcji stężenia amoniaku we krwi. W porównaniu z neomycyną ryfaksymina była lekiem bezpieczniejszym, a w stosunku do laktulozy – lepiej tolerowanym ¹⁹ .

Co ciekawe, okazało się, że stosowanie ryfaksyminy w długoterminowym leczeniu chorych oczekujących na przeszczepienie wątroby zmniejsza częstość występowania powikłań marskości, takich jak: krwawienie żylakowe, wodobrzusze i sepsa. Efekty te miały korzystny wpływ nie tylko na liczbę koniecznych hospitalizacji, lecz także na czas przeżycia chorych z niewyrównaną marskością wątroby ^{19, 20} . Obserwacje te można tłumaczyć redukcją endotoksemii z jednoczesnym zmniejszeniem aktywności ogólnoustrojowej reakcji zapalnej.

W opanowywaniu objawów jawnej encefalopatii wątrobowej najskuteczniejsze wydaje się skojarzone stosowanie laktulozy z ryfaksyminą. Takie leczenie w kontrolowanym i randomizowanym badaniu okazało się mieć przewagę nad stosowaniem samej laktulozy ¹⁵ . Wskazuje się również na potrzebę stosowania ryfaksyminy w przypadku nieskuteczności lub nietolerancji laktulozy. Skojarzone leczenie rekomenduje się także w leczeniu prewencyjnym po drugim nawrocie encefalopatii wątrobowej ³ .

L-asparaginian L-ornityny

L-asparaginian L-ornityny (LOLA – L-ornithine L-aspartate) jest kolejnym lekiem, któremu oprócz działania zmniejszającego nasilenie encefalopatii wątrobowej przypisuje się także poprawę funkcji wątroby. LOLA jest mieszaniną 2 aminokwasów (asparaginianu i ornityny), która wykazuje podwójne działanie głównie w obszarze mięśni szkieletowych i wątroby. Lek ten obniża stężenie amoniaku, z jednej strony ułatwiając jego eliminację w mięśniach szkieletowych, za czym przemawia wzrost stężenia syntetazy glutaminy w mięśniach oraz zwiększenie stężenia glutaminy we krwi, z drugiej zaś dostarczając substratów dla cyklu mocznikowego w jeszcze funkcjonujących hepatocytach (ryc. 3). LOLA poprawia także czynność wątroby, zwiększając w wątrobie syntezę glutationu i tlenku azotu. Glutation wzmacnia potencjał antyoksydacyjny wątroby, a tlenek azotu, którego prekursorem jest arginina, poprawia stan mikrokrążenia wątrobowego. Finalnym efektem wątrobowym działania LOLA jest, oprócz zmniejszenia stężenia amoniaku we krwi, zahamowanie sarkopenii i poprawa parametrów enzymatycznych wątroby ²⁰ . Ten ostatni efekt został potwierdzony nie tylko u chorych z marskością wątroby, lecz także u pacjentów z chorobą stłuszczeniową wątroby bez marskości.

W badaniu klinicznym z randomizacją, w którym zastosowano wysokie dawki LOLA i.v. u chorych ze stale utrzymującymi się objawami EW, wykazano poprawę w zakresie wyników badań psychometrycznych, poposiłkowego stężenia amoniaku oraz skrócenia czasu hospitalizacji ²¹ . W klinicznie jawnej ciężkiej encefalopatii wątrobowej zaleca się dożylną podaż leku w dawce dobowej 20 g (dawka maksymalna 40 g) przez 3-7 dni. U chorych z ukrytą EW można rozważyć doustne leczenie przez 1-2 miesiące z zastosowaniem dawek w szerokim zakresie – od 3 do 18 g, w zależności od reakcji i tolerancji.

Inne leki

Aminokwasy o rozgałęzionych łańcuchach bocznych

Wyniki metaanalizy 8 badań klinicznych przeprowadzonych z randomizacją wskazują, że doustne preparaty wzbogacone w aminokwasy rozgałęzione poprawiają funkcjonowanie OUN zarówno w jawnej, jak i minimalnej encefalopatii wątrobowej ²² . Z kolei dożylny preparat tych aminokwasów nie wykazywał takich właściwości. W ostatnio opublikowanym badaniu japońskim u chorych leczonych laktulozą i dożylnymi wlewami aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach bocznych stwierdzono mniejszą umieralność wewnątrzszpitalną i lepszy stan neurologiczny podczas wypisywania ze szpitala niż u pacjentów stosujących wyłącznie laklulozę ²³ .

Metaboliczne „wymiatacze” amoniaku

Leki tego typu umożliwiają eliminację amoniaku przez nerki i są od dawna z powodzeniem stosowane u dzieci z wrodzonymi defektami enzymatycznymi cyklu mocznikowego. Do tych leków należą fenylooctan ornityny oraz fenylomaślan glicerolu. W kontrolowanym badaniu klinicznym dodanie fenylomaślanu glicerolu do terapii standardowej skutkowało mniejszą częstością nawrotów encefalopatii wątrobowej i redukcją liczby hospitalizacji ²⁴ .

Probiotyki

W badaniu otwartym (open-label) probiotyki okazały się skuteczniejsze od placebo i porównywalne z laktulozą w prewencji kolejnych epizodów encefalopatii wątrobowej ²⁵ . Na podstawie metaanalizy 14 badań przeprowadzonych z randomizacją oceniających skuteczność probiotyków w leczeniu minimalnej encefalopatii wątrobowej i terapii prewencyjnej jawnej EW stwierdzono, że w porównaniu z nieprowadzeniem leczenia lub ze stosowaniem placebo probiotyki korzystnie wpływają na minimalną EW, liczbę hospitalizacji i ryzyko przejścia od minimalnej do jawnej EW ²⁶ . W analizie tych parametrów probiotyki nie miały jednak przewagi nad laktulozą. Ponadto stosowanie probiotyków nie wpływało na czas przeżycia chorych w porównaniu z laktulozą lub placebo. Dotychczasowe doświadczenia z zastosowaniem probiotyków w leczeniu EW są zachęcające, jednak jest zbyt wcześnie na ich powszechną rekomendację z uwagi na brak wiedzy o optymalnych dawkach, kombinacjach bakterii i długości stosowania.

Inhibitory jelitowej glutaminazy

Wrotno-systemowy przeciek krwi sprzyja aktywacji jelitowej glutaminazy – enzymu odpowiedzialnego za syntezę amoniaku. Istnieją więc teoretyczne przesłanki zastosowania inhibitorów glutaminazy. Neomycyna, która w przeszłości była powszechnie wykorzystywana w leczeniu encefalopatii wątrobowej, ma oprócz właściwości bakteriobójczych także zdolność hamowania aktywności glutaminazy ²⁷ . Antybiotyk ten jest jednak niepopularny ze względu na potencjalną nefrotoksyczność.

Flumazenil

Flumazenil powoduje przejściową poprawę stanu mentalnego u chorych z encefalopatią wątrobową, jednak nie ma on wpływu na czas trwania objawów tej patologii ani czas przeżycia. Lek może mieć korzystne działanie u wyselekcjonowanych chorych podejrzanych o zażycie benzodiazepin, w sytuacji gdy przyczyna encefalopatii jest niejasna lub w celu uniknięcia wentylacji wspomaganej.

Osmotyczne leki przeczyszczające

Stwierdzono szybszą poprawę stanu neuropsychiatrycznego chorych z encefalopatią wątrobową oraz krótszy czas ich hospitalizacji po jednorazowym zastosowaniu polietylenoglikolu (PEG) podawanego przez sondę żołądkową w 4-godzinnym wlewie w porównaniu z terapią laktulozą (≥3 dawki p.o., sonda żołądkowa lub wlew doodbytniczy) ²⁸ .

Przeszczepienie mikrobioty

Wstępne badania wskazują, że przeszczepienie mikrobioty jelitowej w postaci kapsułkowej u pacjentów z nawracającą encefalopatią wątrobową poprawia po 4 tygodniach funkcje poznawcze, stan bariery dwunastniczej (ocena stężeń śluzówkowych kadheryny E, defensyny A5 i interleukiny 6) i skład mikrobioty jelitowej, a w 5-miesięcznej obserwacji zmniejsza liczbę koniecznych hospitalizacji. Transplantacja mikrobioty była skuteczniejsza niż terapia standardowa ²⁹ .

Żywienie chorych z encefalopatią wątrobową

U chorych z encefalopatią wątrobową niedożywienie średniego lub dużego stopnia występuje w około 75% przypadków i często pozostaje nierozpoznane. U tych osób często występują zaniki mięśni szkieletowych. U pacjentów z EW należy ocenić stan odżywienia na podstawie wywiadu dietetycznego oraz pomiarów antropometrycznych i siły mięśniowej. Z oczywistych względów stężenie albuminy we krwi i masa ciała nie są odpowiednimi parametrami oceny stanu odżywienia chorych ze zdekompensowaną marskością wątroby. Użytecznym wskaźnikiem stanu odżywienia w tej grupie może być analiza składu masy ciała metodą bioimpedancji. Niewielkie ograniczenia białka w diecie u chorego z jawną encefalopatią wątrobową mogą być usprawiedliwione w pierwszych kilku dobach leczenia, jednak długotrwałe restrykcje w jego spożywaniu w przebiegu tej patologii są postępowaniem nieprawidłowym, ponieważ pogłębiają stan niedożywienia i niewydolności wątroby, znacznie zwiększając ryzyko zgonu. Zapotrzebowanie na białko u chorego z encefalopatią wątrobową jest takie samo jak w niewyrównanej marskości bez EW, czyli powinno wynosić 1,2-1,5 g/kg/24 h ³ . Poza białkiem zwierzęcym należy uwzględnić białko pochodzenia roślinnego (np. warzywa) i obecne w produktach mlecznych. U pacjentów nietolerujących posiłków wysokobiałkowych przydatne mogą być preparaty zawierające aminokwasy rozgałęzione. Chorym należy podawać małe posiłki lub płynne suplementy diety równomiernie rozłożone w czasie wraz z przekąską nocną. Glukoza jest najłatwiej dostępną formą energii, jednak nie może być jedynym jej źródłem. W przypadku podejrzenia zespołu Wernickego przed włączeniem glukozy należy podawać dożylnie duże dawki tiaminy. Wśród suplementów diety należy uwzględnić cynk, który ma korzystny wpływ na stan bariery jelitowej.

Do zapamiętania

• Encefalopatię wątrobową należy rozpoznawać w stadium klinicznego utajenia w celu prewencji jawnej EW.
• Zwiększone stężenie amoniaku we krwi w oderwaniu od kontekstu klinicznego ma małe znaczenie diagnostyczne.
• W diagnostyce różnicowej EW należy uwzględnić wiele innych stanów odpowiedzialnych za zaburzenia neuropsychiatryczne.
• Zdecydowana większość przypadków EW jest indukowana przez infekcję bakteryjną, leki moczopędne, krwawienie lub terapeutyczną paracentezę.
• Leczenie i profilaktyka wtórna EW obejmuje eliminację czynników wyzwalających oraz zmniejszenie produkcji amoniaku i poprawę jego metabolizmu.
• Najlepsze wyniki leczenia EW osiąga się podczas jednoczesnego stosowania laktulozy i ryfaksyminy.
• W przypadku nieskuteczności tej terapii lub współistniejącej sarkopenii należy rozważyć L-asparaginian L-ornityny.