Rola naczyniowych kolaterali wrotno-systemowych

Toksyny bakteryjne przenikają do krążenia układowego przez kolaterale wrotno-systemowe.

W wieloośrodkowym badaniu u 301 chorych z marskością wątroby oceniono obrazy tomograficzne po kątem stopnia rozwoju wrotno-systemowego krążenia obocznego. U pacjentów z silnie rozbudowanym krążeniem obocznym (pole powierzchni kolaterali >83 mm³) częściej występowały objawy encefalopatii wątrobowej, a jednoroczna przeżywalność była gorsza w porównaniu z osobami niespełniającymi tego radiologicznego kryterium⁶.

Radiologiczna metoda zabiegowa wstecznej obliteracji kolaterali naczyniowych z dostępu transjugularnego jest uznanym sposobem leczenia krwawiących żylaków żołądka. Okazuje się również skuteczna w leczeniu EW opornej na leczenie farmakologiczne u chorych z silnie rozwiniętym krążeniem obocznym, bez jawnej niewydolności wątroby. W hinduskim badaniu wsteczna okluzja wrotno-systemowych kolaterali była skuteczna w zapobieganiu nawrotów jawnej EW w 95% przypadków. Powikłania infekcyjne lub gorączka niebakteryjna występowały w około 15% przypadków⁷.

Rola dysbiozy jelitowej

Tabela 7. Badania nad dysbiozą u chorych z marskością wątroby

Nadciśnienie wrotne i niewydolność wątroby sprzyjają zmianom jakościowym i ilościowym mikrobioty jelitowej. Dotychczasowe badania przeprowadzone w próbkach stolca lub wycinkach błony śluzowej jelita wskazują na obecność dysbiozy u chorych z marskością wątroby (tab. 7). Wyniki tych badań dowodzą zubożenia gatunków bakterii ze zwiększeniem udziału bakterii potencjalnie patogennych Staphylococcus, Enterobacteriaceae i Enterococcus kosztem bakterii pożytecznych oraz ze zmniejszeniem reprezentacji bakterii Gram(–) istotnych w metabolizmie kwasów żółciowych. Dysbioza ma niekorzystne znaczenie prognostyczne i jest ważnym elementem patogenezy EW, a być może także klinicznej progresji marskości wątroby.

Bajaj i wsp. stwierdzili, że nasilenie dysbiozy koreluje z zaawansowaniem marskości wątroby. W celu oceny stopnia dysbiozy badacze wprowadzili wskaźnik oceniający stosunek ilościowy szczepów bakteryjnych Ruminococca-ceae + Lachnospiraceae + Clostridiales cluster XIV do Enterobacteriaceae + Bacteroidaceae. Niskie wartości tego wskaźnika mają niekorzystne znaczenie prognostyczne. Badanie to wskazuje na wpływ zaawansowania marskości wątroby na skład mikrobioty jelitowej¹². Są też badania sugerujące wpływ marskości na skład mikrobioty innych obszarów anatomicznych, np. skóry i ślinianek.

Leczenie – kogo i jak długo?

Epizod jawnej encefalopatii wątrobowej wymaga leczenia niezależnie od genezy (samoistna lub wyindukowana). Ponadto po opanowaniu objawów EW rekomenduje się leczenie profilaktyczne kolejnego epizodu. Postępowanie takie wynika z faktu, że prawdopodobieństwo wystąpienia kolejnego epizodu EW jest wysokie, a utrzymujące się objawy encefalopatii niekorzystnie oddziałują na jakość życia pacjenta i jego rodziny. Powikłanie to także niekorzystnie wpływa na czas przeżycia pacjenta i zmniejsza szanse na kwalifikację do przeszczepienia wątroby, natomiast w przypadku jego przeprowadzenia pogarsza rokowanie potransplantacyjne. Ponadto powtarzające się epizody ciężkiej EW stwarzają ryzyko strukturalnego uszkodzenia mózgu (ANWHCD – acquired non-Wilsonian hepatocerebral degeneration). Badań na temat skuteczności wtórnej prewencji EW jest jednak mało.

Czas postępowania prewencyjnego nie został określony, lecz wydaje się, że powinno ono być prowadzone z różną intensywnością bezterminowo do leczenia transplantacyjnego lub zgonu. Aktualnie nie rekomenduje się pierwotnej profilaktyki encefalopatii wątrobowej, lecz jest zalecane ograniczone w czasie leczenie prewencyjne po krwawieniu z żylaków przełyku. Nie ma natomiast obecnie wskazań do rutynowego leczenia prewencyjnego EW po implantacji samorozprężalnej wewnątrzwątrobowej protezy naczyniowej (TIPS – transjugular intrahepatic portosystemic shunt)³.

Leczenie ukrytej EW prowadzi się wyłącznie w przypadku skarg chorego na upośledzenie jakości życia i wydolności intelektualnej oraz u pacjentów prowadzących pojazdy mechaniczne. Aktualnie nie ma jasnych wytycznych dotyczących leczenia minimalnej EW, dlatego nie rekomenduje się rutynowego testowania chorych w kierunku tego stanu. Leczeniu ukrytej encefalopatii wątrobowej poświęcono kilka badań z zastosowaniem laktulozy, ryfaksyminy lub probiotyku. Autorzy większości z nich wskazują na możliwość poprawy zdolności poznawczych oraz wyników testów oceniających jakość życia i zachowanie w ruchu ulicznym prowadzonych z wykorzystaniem symulatorów jazdy samochodem.

Rycina 3. Tryb postępowania u chorego z marskością wątroby i zaburzeniami świadomości

Schemat postępowania z chorym z zaawansowaną marskością wątroby i zaburzeniami świadomości przedstawiono na rycinie 3.

Leki stosowane w terapii encefalopatii wątrobowej

Mimo wieloczynnikowej patogenezy dotychczasowe leczenie EW ukierunkowane jest na supresję jelitowej mikroflory odpowiedzialnej za produkcję amoniaku. Wyniki tego postępowania nie są w pełni zadowalające, lecz w badaniach kontrolowanych są lepsze od uzyskiwanych w grupie placebo. Aktualne badania wskazują, że niektóre z tych leków mają również pozytywne działania plejotropowe.

Laktuloza i laktytol

Laktuloza i laktytol są niewchłanialnymi z jelita dwucukrami, które wywołują efekt przeczyszczający i zakwaszający środowisko jelitowe. W wyniku tych działań zmniejsza się w jelicie ilość bakterii produkujących ureazę. Laktuloza była najwcześniej stosowanym lekiem w EW, którego skutki działania – choć u wielu chorych marginalne – zostały dobrze udokumentowane w badaniach klinicznych. W jednoośrodkowym badaniu w grupie chorych stosujących laktulozę stwierdzono mniejszą częstość nawrotów encefalopatii wątrobowej¹³, a w innym wykazano pozytywny efekt leku w prewencji EW u chorych krwawiących z górnego odcinka przewodu pokarmowego¹⁴. W porównaniu z placebo skuteczność laktulozy w 12-14-miesięcznym leczeniu EW określana liczbą koniecznych terapii w celu osiągnięcia pojedynczego sukcesu (NNT – number needed to treat) wynosi 3,28-3,68¹⁵. Dotychczas nie przeprowadzono badań, które wskazywałyby na wyższą skuteczność innego leku, stąd dwucukry są nadal rekomendowane jako terapia pierwszego wyboru u chorych z jawną EW oraz w prewencji jej nawrotu³.

Początkową dawką laktulozy jest 30 ml (2 łyżki) podawane co 12 godzin. Dawka leku jest tak dobierana, by pacjent oddawał na dobę 2-3 miękkie bądź luźne stolce. W przypadku nieuzyskania klinicznej poprawy nie należy zwiększać dawki leku, ponieważ może on spowodować bolesne wzdęcie brzucha, biegunkę lub hipernatremię. Poza tym duża objętość syropu może u splątanego pacjenta spowodować jego aspirację do dróg oddechowych lub powodować zapalenie skóry w okolicy odbytu. Laktylol w porównaniu z laktulozą jest nieco lepiej tolerowany przez chorych. U pacjentów z zaburzeniami świadomości lek podaje się przez sondę żołądkową lub doodbytniczo.