Ryfaksymina

Antybiotyki są od dawna wykorzystywane w leczeniu encefalopatii wątrobowej, jednak niewiele z nich może być zaakceptowanych w długotrwałym stosowaniu u chorych ze znacznie upośledzoną funkcją metaboliczną wątroby. Z terapii za pomocą neomycyny zrezygnowano z powodu jej potencjalnej nefrotoksyczności, a z metronidazolu z powodu oto-, nefro- i neurotoksyczności.

Ryfaksymina α (RFX) jest syntetycznym eubiotykiem nieindukującym bakteryjnej lekooporności, o szerokim zakresie działania obejmującym bakterie Gram(+) i Gram(–) (tlenowe i beztlenowe), osiągającym wysokie stężenia w świetle jelita. Lek zmniejsza stężenie wtórnych kwasów żółciowych w stolcu oraz stężenie cytokin prozapalnych we krwi, co sugeruje korzystny wpływ na jelitową barierę śluzówkową. Przemawia za tym fakt, że RFX zmniejsza nie tylko stężenie amoniaku we krwi, ale także hamuje skłonność do endotoksemii i bakteriemii. U zdrowych osób ryfaksymina tylko śladowo wchłania się z przewodu pokarmowego, natomiast w niewyrównanej marskości pola pod krzywą stężenia leku we krwi są 20-krotnie wyższe niż u osób zdrowych. Znaczenie tego faktu nie jest znane.

W wieloośrodkowym badaniu ryfaksymina podawana chorym z wywiadem jawnej encefalopatii wątrobowej utrzymywała znamiennie dłużej stan remisji niż placebo (91% chorych stosowało też laktulozę)¹⁶. Bajaj i wsp. na podstawie prospektywnego badania prowadzonego w modelu krzyżowym (crossover) wykazali, że ryfaksymina podczas dwuletniego stosowania w dawce dobowej 1100 mg istotnie zmniejszała ryzyko nawrotu jawnej EW w porównaniu z placebo¹⁷. Z kolei w badaniu francuskim udokumentowano w 6-miesięcznej obserwacji, że lek istotnie zmniejszał ryzyko nawrotu i liczbę hospitalizacji, jednak nie chronił chorych z przewlekłą EW przed jej zaostrzeniami¹⁸. Badania wskazują na równorzędną skuteczność ryfaksyminy w stosunku do neomycyny i laktulozy w aspekcie poprawy stanu neuropsychiatrycznego i redukcji stężenia amoniaku we krwi. W porównaniu z neomycyną ryfaksymina była lekiem bezpieczniejszym, a w stosunku do laktulozy – lepiej tolerowanym¹⁹.

Co ciekawe, okazało się, że stosowanie ryfaksyminy w długoterminowym leczeniu chorych oczekujących na przeszczepienie wątroby zmniejsza częstość występowania powikłań marskości, takich jak: krwawienie żylakowe, wodobrzusze i sepsa. Efekty te miały korzystny wpływ nie tylko na liczbę koniecznych hospitalizacji, lecz także na czas przeżycia chorych z niewyrównaną marskością wątroby^19,20. Obserwacje te można tłumaczyć redukcją endotoksemii z jednoczesnym zmniejszeniem aktywności ogólnoustrojowej reakcji zapalnej.

W opanowywaniu objawów jawnej encefalopatii wątrobowej najskuteczniejsze wydaje się skojarzone stosowanie laktulozy z ryfaksyminą. Takie leczenie w kontrolowanym i randomizowanym badaniu okazało się mieć przewagę nad stosowaniem samej laktulozy¹⁵. Wskazuje się również na potrzebę stosowania ryfaksyminy w przypadku nieskuteczności lub nietolerancji laktulozy. Skojarzone leczenie rekomenduje się także w leczeniu prewencyjnym po drugim nawrocie encefalopatii wątrobowej³.

L-asparaginian L-ornityny

L-asparaginian L-ornityny (LOLA – L-ornithine L-aspartate) jest kolejnym lekiem, któremu oprócz działania zmniejszającego nasilenie encefalopatii wątrobowej przypisuje się także poprawę funkcji wątroby. LOLA jest mieszaniną 2 aminokwasów (asparaginianu i ornityny), która wykazuje podwójne działanie głównie w obszarze mięśni szkieletowych i wątroby. Lek ten obniża stężenie amoniaku, z jednej strony ułatwiając jego eliminację w mięśniach szkieletowych, za czym przemawia wzrost stężenia syntetazy glutaminy w mięśniach oraz zwiększenie stężenia glutaminy we krwi, z drugiej zaś dostarczając substratów dla cyklu mocznikowego w jeszcze funkcjonujących hepatocytach (ryc. 3). LOLA poprawia także czynność wątroby, zwiększając w wątrobie syntezę glutationu i tlenku azotu. Glutation wzmacnia potencjał antyoksydacyjny wątroby, a tlenek azotu, którego prekursorem jest arginina, poprawia stan mikrokrążenia wątrobowego. Finalnym efektem wątrobowym działania LOLA jest, oprócz zmniejszenia stężenia amoniaku we krwi, zahamowanie sarkopenii i poprawa parametrów enzymatycznych wątroby²⁰. Ten ostatni efekt został potwierdzony nie tylko u chorych z marskością wątroby, lecz także u pacjentów z chorobą stłuszczeniową wątroby bez marskości.

W badaniu klinicznym z randomizacją, w którym zastosowano wysokie dawki LOLA i.v. u chorych ze stale utrzymującymi się objawami EW, wykazano poprawę w zakresie wyników badań psychometrycznych, poposiłkowego stężenia amoniaku oraz skrócenia czasu hospitalizacji²¹. W klinicznie jawnej ciężkiej encefalopatii wątrobowej zaleca się dożylną podaż leku w dawce dobowej 20 g (dawka maksymalna 40 g) przez 3-7 dni. U chorych z ukrytą EW można rozważyć doustne leczenie przez 1-2 miesiące z zastosowaniem dawek w szerokim zakresie – od 3 do 18 g, w zależności od reakcji i tolerancji.

Inne leki

Aminokwasy o rozgałęzionych łańcuchach bocznych

Wyniki metaanalizy 8 badań klinicznych przeprowadzonych z randomizacją wskazują, że doustne preparaty wzbogacone w aminokwasy rozgałęzione poprawiają funkcjonowanie OUN zarówno w jawnej, jak i minimalnej encefalopatii wątrobowej²². Z kolei dożylny preparat tych aminokwasów nie wykazywał takich właściwości. W ostatnio opublikowanym badaniu japońskim u chorych leczonych laktulozą i dożylnymi wlewami aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach bocznych stwierdzono mniejszą umieralność wewnątrzszpitalną i lepszy stan neurologiczny podczas wypisywania ze szpitala niż u pacjentów stosujących wyłącznie laklulozę²³.

Metaboliczne „wymiatacze” amoniaku

Leki tego typu umożliwiają eliminację amoniaku przez nerki i są od dawna z powodzeniem stosowane u dzieci z wrodzonymi defektami enzymatycznymi cyklu mocznikowego. Do tych leków należą fenylooctan ornityny oraz fenylomaślan glicerolu. W kontrolowanym badaniu klinicznym dodanie fenylomaślanu glicerolu do terapii standardowej skutkowało mniejszą częstością nawrotów encefalopatii wątrobowej i redukcją liczby hospitalizacji²⁴.

Probiotyki

W badaniu otwartym (open-label) probiotyki okazały się skuteczniejsze od placebo i porównywalne z laktulozą w prewencji kolejnych epizodów encefalopatii wątrobowej²⁵. Na podstawie metaanalizy 14 badań przeprowadzonych z randomizacją oceniających skuteczność probiotyków w leczeniu minimalnej encefalopatii wątrobowej i terapii prewencyjnej jawnej EW stwierdzono, że w porównaniu z nieprowadzeniem leczenia lub ze stosowaniem placebo probiotyki korzystnie wpływają na minimalną EW, liczbę hospitalizacji i ryzyko przejścia od minimalnej do jawnej EW²⁶. W analizie tych parametrów probiotyki nie miały jednak przewagi nad laktulozą. Ponadto stosowanie probiotyków nie wpływało na czas przeżycia chorych w porównaniu z laktulozą lub placebo. Dotychczasowe doświadczenia z zastosowaniem probiotyków w leczeniu EW są zachęcające, jednak jest zbyt wcześnie na ich powszechną rekomendację z uwagi na brak wiedzy o optymalnych dawkach, kombinacjach bakterii i długości stosowania.

Inhibitory jelitowej glutaminazy

Wrotno-systemowy przeciek krwi sprzyja aktywacji jelitowej glutaminazy – enzymu odpowiedzialnego za syntezę amoniaku. Istnieją więc teoretyczne przesłanki zastosowania inhibitorów glutaminazy. Neomycyna, która w przeszłości była powszechnie wykorzystywana w leczeniu encefalopatii wątrobowej, ma oprócz właściwości bakteriobójczych także zdolność hamowania aktywności glutaminazy²⁷. Antybiotyk ten jest jednak niepopularny ze względu na potencjalną nefrotoksyczność.

Flumazenil

Flumazenil powoduje przejściową poprawę stanu mentalnego u chorych z encefalopatią wątrobową, jednak nie ma on wpływu na czas trwania objawów tej patologii ani czas przeżycia. Lek może mieć korzystne działanie u wyselekcjonowanych chorych podejrzanych o zażycie benzodiazepin, w sytuacji gdy przyczyna encefalopatii jest niejasna lub w celu uniknięcia wentylacji wspomaganej.