Większość leków okulistycznych u kobiet w ciąży stosuje się miejscowo w dawkach i stężeniach, które nie powinny być zagrożeniem dla płodu. Terapia schorzeń narządu wzroku u kobiet ciężarnych nie jest jednak w pełni bezpieczna.

dr hab. n. med. Ewa Widy-Tyszkiewicz

Wprowadzenie

Bezpieczeństwo stosowania leków przez kobiety w ciąży nabrało szczególnego znaczenia z początkiem lat 60. XX w. Problem ten znalazł się w centrum uwagi po ujawnieniu działań niepożądanych talidomidu – lek powodował katastrofalne defekty rozwoju kończyn u dzieci urodzonych przez kobiety stosujące go w I trymestrze jako preparat przeciwwymiotny i uspokajający. Okazało się, że uszkodzenia płodów występowały nawet po jednorazowym zażyciu talidomidu w dawce 50 mg. Niestety musiało upłynąć kilka lat i urodzić się wiele tysięcy kalekich dzieci, aby związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy stosowaniem leku i występującymi wadami rozwojowymi został definitywnie rozpoznany. Trzeba zaznaczyć, że paradoksalnie talidomid był badany pod kątem bezpieczeństwa na kilku gatunkach zwierząt; uzyskał wówczas pozytywną ocenę i został wprowadzony na rynek.

Sytuacja ta obrazuje trudności związane z wykrywaniem i definiowaniem zagrożenia wynikającego ze stosowania jakiegokolwiek leku podczas ciąży. Transport związków chemicznych z układu krążenia matki do płodu i od płodu do matki ustala się ok. 5 tygodnia życia zarodka. W tym czasie substancje o niskiej masie cząsteczkowej swobodnie – głównie dzięki gradientowi stężeń – przenikają przez łożysko. Zdarza się, że mogą w organizmie płodu osiągać niebezpieczne stężenia wywierające działania embriotoksyczne lub teratogenne. Wiemy, że prawie każda substancja chemiczna podana matce może w pewnym stopniu przeniknąć przez łożysko. Wyjątek stanowią związki słabo rozpuszczalne w lipidach lub o dużej masie cząsteczkowej. Obecnie pojęcie bariery łożyskowej należy praktycznie odrzucić.

Od przeszło 50 lat kwestia stosowania leków w ciąży stanowi kłopotliwy temat dla wielu lekarzy praktyków. Bezpieczne stosowanie leków u pacjentek w ciąży jest problematyczne z powodu ograniczonych danych z badań klinicznych oraz farmakokinetycznych i farmakodynamicznych zmian zachodzących w ciąży. Problem ten potęguje ponadto rosnąca liczba kobiet stosujących przewlekłe leczenie; pod uwagę należy wziąć również możliwe interakcje.

Doświadczenia z udziałem zwierząt dostarczają licznych informacji o embriotoksycznych i teratogennych skutkach działania wielu leków. Niestety wbrew powszechnemu przekonaniu wyników tych doświadczeń nie można bezpośrednio ekstrapolować nawet w obrębie szczepu, tego samego gatunku, a tym bardziej ze zwierząt na ludzi. Przewidywanie efektów toksycznych sprawia niezwykłą trudność ze względu na brak swoistości mechanizmów przyczynowo-skutkowych. W rzeczywistości większość przedklinicznych toksykologicznych badań prenatalnych stanowi raczej formę udzielania ochrony medyczno-prawnej firmom farmaceutycznym niż dostarczania istotnych danych decydujących o bezpieczeństwie ludzkiego potomstwa.

Chociaż największe ryzyko teratogennego działania stwarza stosowanie leków w pierwszych 3 miesiącach ciąży, wiemy, że substancje chemiczne mogą wywierać szkodliwy wpływ na płód także w następnych 2 trymestrach. Ponadto leki uważane dotąd za bezpieczne, bo niewywołujące anatomicznych wad rozwojowych, mogą powodować uśpione zaburzenia ujawniające się po urodzeniu, i to nawet po wielu latach, np. w okresie dojrzewania. Mamy wprawdzie pewność, że tylko niewiele leków powoduje efekty teratogenne, co zostało stwierdzone najpierw u ludzi, a później u zwierząt (kategoria X wg FDA), jednak bezpieczeństwo stosowania określono jednoznacznie tylko w przypadku 6,4% leków, a dla większości, tj. ponad 90%, tego problemu dotąd nie rozstrzygnięto.

Każdego roku wiele nowych leków posiadających formalne oznakowanie dotyczące bezpieczeństwa związanego z ekspozycją w czasie ciąży trafia na rynek. Najpowszechniej znana metoda klasyfikacji bezpieczeństwa leków stosowanych w ciąży została przedstawiona w 1979 r. przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration). Wprowadziła ona podział na 5 kategorii: A, B, C, D i X (tab. 1).

Tabela 1. Klasyfikacja FDA – stosowanie leków w ciąży

W Unii Europejskiej istnieje zalecenie wprowadzenia do Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) w punkcie 4.6 (Ciąża i laktacja) dokładnych danych pochodzących z badań przedklinicznych i klinicznych leku stosowanego w ciąży. Tutaj należy także zdecydowanie określić, czy dany lek może być stosowany podczas ciąży i w jakim jej okresie.

Ze względów etycznych praktycznie nie ma mowy o prowadzeniu szerokich prospektywnych badań klinicznych u kobiet w ciąży. Stąd niestety wynikają trudności w określeniu rzeczywistych zaleceń dla ponad 90% leków i fakt, że ok. 66% wszystkich leków przypisano do kategorii C.

Niestety wielokierunkowe działanie leków w organizmie kobiety w ciąży nie daje możliwości pełnej oceny korzyści względem ryzyka zastosowanej terapii przy bezwzględnym podporządkowaniu się 5-punktowej klasyfikacji FDA. System ten nie tylko zakłada pewien deficyt informacji, lecz także generuje brak jednoznacznego pozycjonowania leku w obrębie każdej kategorii, prowadząc do nieporozumień co do względnego ryzyka. Poszczególne kategorie ryzyka są bowiem często błędnie interpretowane jako stopniowane, a leki z tej samej kategorii mają nieść to samo ryzyko, co w wielu przypadkach nie jest bezspornym faktem, a zatem nie jest zgodne z rzeczywistością.

W związku z podnoszonymi wyżej zastrzeżeniami FDA zaproponowała stopniowe wprowadzanie nowego systemu klasyfikacji leków i nowego oznakowania, które w pełni ma zastąpić dotychczasowy podział w 2017 r. i jest określone jako Pregnancy and Lactation Labeling Final Rule.¹ W nowym oznakowaniu zostanie usunięty dotychczasowy podział literowy na podtypy A, B, C, D i X. Nowe zalecenia przekażą jasne i szczegółowe informacje dla pacjentów i lekarzy. Mają obejmować trzy główne kategorie: podsumowanie ryzyka, zagadnienia terapeutyczne oraz dane z badań klinicznych i przedklinicznych. Mają zapewnić akceptowalny stosunek korzyści do ryzyka wprowadzanych do obrotu leków. Istnieje prawdopodobieństwo, że do roku 2017 zarówno pacjenci, jak i lekarze spotkają się z nowymi i starymi metodami klasyfikacji zagrożeń dotyczących stosowania leków w czasie ciąży i podczas laktacji.

Dane dotyczące potencjalnego ryzyka stosowania leków okulistycznych w ciąży są nieliczne i fragmentaryczne. Większość leków stosowana jest miejscowo, w dawkach i stężeniach, które nie powinny być zagrożeniem dla płodu.

Skomplikowane mechanizmy wynikające z oddzielenia od kompartmentu centralnego zarówno siatkówki, jak i cieczy wodnistej oraz ciała szklistego utrudniają scharakteryzowanie farmakokinetyki leków okulistycznych. Leki te są bowiem nie tylko podawane miejscowo do worka spojówkowego, lecz także podspojówkowo, pod torebkę Tenona i pozagałkowo. Wstrzyknięcia obejmują iniekcje dokomorowe i doszklistkowe. Penetracja leków podanych miejscowo do gałki ocznej jest liniowo zależna od stężenia w płynie łzowym. Aby ograniczyć wchłanianie systemowe, zaleca się zablokowanie przez ucisk kanalików łzowych co najmniej przez 2-5 minut w celu ograniczenia drogi odpływu łez. Przez okluzję ujścia kanalika nosowo-łzowego wchłanianie ogólnoustrojowe podanego miejscowo tymololu zostało zmniejszone o 67%, a przez ucisk powiek o 65%.²

Redukcja objętości kropli roztworu podawanego dospojówkowo do 10 μl oraz utrzymanie odstępu czasowego pomiędzy pojedynczymi kroplami do przynajmniej 5 lub 10 minut są także korzystne. Następna kropla podana bezpośrednio po pierwszej powoduje przejście aktywnego roztworu do jamy nosowej, wchłania się i może już wywierać efekt systemowy. Innym sposobem wydłużenia czasu pozostawania leków na powierzchni oka może być modyfikacja formy preparatu leczniczego, np. na żel, maść lub insert/implant. Cenioną praktyką jest zastosowanie proleku, np. dla epinefryny będzie to dipiwefryna, której cząsteczka jest 600 razy bardziej lipofilna niż cząsteczka epinefryny, a po hydrolizie przez esterazy rogówki osiąga 17 razy większe docelowe stężenie bez niekorzystnego wpływu na układ krążenia. Dzięki chemicznej modyfikacji cząsteczki klonidyny jej pochodna apraklonidyna słabo przechodzi przez barierę krew–mózg i nie powoduje ośrodkowych działań niepożądanych.