Program wywoływania tolerancji immunologicznej

Zarówno u chorych dobrze odpowiadających na bodziec antygenowy, jak i u słabo odpowiadających, którzy nie mogą być skutecznie leczeni cz. VIII, oprócz leczenia krwawień stosuje się działania zmierzające do wywołania tolerancji immunologicznej (immune tolerance induction, ITI). Celem uzyskania ITI jest:

1. Pełna eliminacja inhibitora cz. VIII

2. Prawidłowe odzyskanie i okres półtrwania cz. VIII

Metody ITI są różne.^20-22 Zasadą jest regularne, długoterminowe podawanie cz. VIII w stałej dawce. Według metody Brackmanna z Bonn cz. VIII stosowano w dawce 100 j./kg m.c. co 12 h z profilaktycznym podawaniem aPCC w dawce 100 j./kg m.c.²⁰ W późniejszych modyfikacjach nawet zwiększono dawki cz. VIII, ograniczając podawanie profilaktyczne aPCC do dzieci z krwawieniami w dawce 50 j./kg co 24 h.²² Stosuje się również dawki 25-50 j./kg m.c. co 12 h czy nawet 25-50 j. 3 razy co drugi dzień.^21-23 W naszej klinice najczęściej podajemy cz. VIII w dawce 100 j./kg m.c. co 24 h. Skuteczność ITI wynosi 70-80%. Czas uzyskania ITI wynosi zwykle około kilkunastu miesięcy.

ITI uważamy za skuteczną, gdy uzyskamy:

1. Stężenie inhibitora <0,6 j.B/ml

2. Zwiększenie stężenia cz. VIII >66% w stosunku do oczekiwanego

3. Okres półtrwania cz. VIII >6 h

Za nieskuteczną uznamy ITI, gdy:

1. Stężenie inhibitora nie zmniejsza się nawet o 20% w kolejnych badaniach w ciągu 6 miesięcy, po pierwszych 3 miesiącach (początkowo odpowiedź anamnestyczna)

2. Brakuje skuteczności całkowitej lub częściowej w ciągu 33 miesięcy

Odpowiedź na ITI może być częściowa, kiedy stężenie inhibitora cz. VIII jest mniejsze niż 5 j.B/ml, nie zwiększa stężenia mimo leczenia cz. VIII i leczenie cz. VIII jest skuteczne klinicznie.

Inhibitory czynnika IX

Inhibitory u chorych na hemofilię B występują znacznie rzadziej niż u chorych na hemofilię A. Dotyczą 1-4% chorych. Ma to związek z mutacjami w genie cz. IX, które są przyczyną hemofilii B, a które w większości przypadków są mutacjami punktowymi chybionymi.²⁴ Mutacje takie w genie cz. VIII również rzadziej powodują wytworzenie inhibitora, ale w hemofilii A nie są często spotykane.

U części chorych na hemofilię B pojawienie się inhibitora cz. IX może powodować reakcje alergiczne o różnym przebiegu, nawet w postaci wstrząsu anafilaktycznego. U tych chorych reakcje takie mogą nawet poprzedzać wykrycie inhibitora.²⁵

W leczeniu krwawień u chorych na hemofilię B z inhibitorem stosuje się takie same leki i w tych samych dawkach co w hemofilii A. Wyjątek stanowią chorzy, u których reakcje alergiczne wystąpiły po aPCC zawierającym również cz. IX. W takich sytuacjach, zwłaszcza jeśli obserwowano wstrząs anafilaktyczny, krwawienia można leczyć wyłącznie rVIIa.

Wskazania do ITI nie są już takie oczywiste, zwłaszcza że skuteczność jej jest znacznie mniejsza niż w hemofilii A. Ponadto przebieg ITI może być powikłany zespołem nerczycowym, opornym na leczenie, w 8-9 miesiącu od rozpoczęcia procedury.²⁶ Zaleca się bardzo ostrożne rozpoczynanie ITI małymi dawkami cz. IX, często z poprzedzającym odczulaniem immunologicznym u chorych, u których występowały reakcje alergiczne na cz. IX.²⁵

Ze względu na możliwość wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego towarzyszącego pojawieniu się inhibitora zaleca się wykonywanie pierwszych 20 podań koncentratu cz. IX w warunkach szpitalnych z możliwością resuscytacji.²⁷

W ostatnich latach podkreśla się możliwość działania stymulującego na układ immunologiczny takich czynników, jak zakażenia, szczepienia, zabiegi operacyjne, duże dawki cz. VIII lub IX, urazy, co mogłoby zwiększyć zagrożenie pojawieniem się inhibitorów u chorych na hemofilię. Zaleca się wobec tego, w miarę możliwości, unikanie tych „niebezpiecznych” czynników w początkowym okresie leczenia koncentratami cz. VIII lub IX, np. rezygnację ze szczepienia dziecka w dniu podawania koncentratu cz. VIII. Ponadto sugeruje się ochronną rolę wczesnego rozpoczęcia regularnego, profilaktycznego podawania cz. VIII w małych dawkach (25 j./kg m.c. raz w tygodniu), zwłaszcza u chorych na hemofilię obarczonych dużym ryzykiem wytworzenia inhibitora uwarunkowanym dużymi zmianami w genie cz. VIII.⁹