W przypadku osób uzależnionych od opioidów podanie małych dawek buprenorfiny zapobiegało wystąpieniu zespołu abstynencyjnego, sporadycznie obserwowano euforię.

Działania niepożądane

Terapeutyczne dawki buprenorfiny nie zmniejszają skuteczności standardowych dawek innych leków działających agonistycznie na receptory opioidowe μ. Standardowe dawki innych analgetyków opioidowych można podawać pod koniec działania buprenorfiny i nie ma to wpływu na analgezję. Buprenorfiny nie należy stosować jednocześnie z tzw. lekami Z (zolpidemem i zopiklonem) z uwagi na ryzyko działań niepożądanych ze strony OUN.

Nie ma wystarczających danych, by ocenić bezpieczeństwo podawania buprenorfiny ciężarnym, choć w badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję oraz na płód. Ryzyko stosowania u ciężarnych jest nieznane. Buprenorfina przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach oraz może zmniejszać wydzielanie mleka, dlatego nie należy jej podawać w czasie laktacji.

Buprenorfina wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, zdolność uczestniczenia w ruchu ulicznym i obsługiwania urządzeń mechanicznych w momencie rozpoczęcia leczenia, zmiany dawki i sytuacji, gdy buprenorfina jest podawana z innymi substancjami działającymi ośrodkowo. W przypadku pacjentów przyjmujących ustaloną dawkę preparatu w postaci przezskórnej nie ma konieczności podejmowania restrykcyjnych działań, jeśli nie występują zawroty głowy, senność, zaburzenia widzenia.

Objawy niepożądane występujące bardzo często (≥1/10) obejmują głównie nudności, a w przypadku systemów przezskórnych także rumień i świąd skóry pod plastrem. Częste (≥100 do < 1/10) są wymioty, zaparcia, duszność, zawroty i bóle głowy, obrzęki, zmęczenie, niezbyt często – splątanie, zaburzenia snu, niepokój, senność, niedociśnienie tętnicze, suchość jamy ustnej, osutka. W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania silnych opioidów u pacjentów z przewlekłym bólem wykazano, że fentanyl częściej powodował nudności, z kolei morfina indukowała więcej zaparć, nudności i wymiotów niż buprenorfina. Pacjenci rzadziej zaprzestają stosowania leku z powodu działań niepożądanych niż chorzy przyjmujący morfinę lub fentanyl.

Ryzyko zespołu abstynencyjnego po odstawieniu buprenorfiny jest mało prawdopodobne, ale po długotrwałym przyjmowaniu leku nie można tego wykluczyć. Ryzyko depresji oddechowej jest mniejsze niż w przypadku stosowania fentanylu, gdyż buprenorfina wykazuje efekt pułapowy dla tego działania niepożądanego (potwierdzone w badaniach eksperymentalnych i na zdrowych ochotnikach). Badania wykazały, że buprenorfina w mniejszym stopniu niż morfina i fentanyl upośledza funkcjonowanie układu odpornościowego, a także w mniejszym stopniu wpływa na funkcję osi podwzgórze-przysadka-gonady i nadnercza, a tym samym ryzyko indukowania zespołu niedoboru androgenów u pacjentów przewlekle stosujących lek jest mniejsze.

Zgodnie z zaleceniami stosowania silnych opioidów u pacjentów w podeszłym wieku, wybierając opioid, należy kierować się farmakokinetyką, farmakodynamiką, ryzykiem działań niepożądanych (preferowane są leki, których farmakokinetyka nie zmienia się w przypadku niewydolności nerek, oraz leki o minimalnym ryzyku rozwoju interakcji lekowych i objawów niepożądanych). W badaniach klinicznych prowadzonych na grupie pacjentów >65 r.ż. nie zaobserwowano zmian skuteczności i bezpieczeństwa buprenorfiny zależnych od naturalnego procesu starzenia się w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Ze względu na mechanizm działania buprenorfina jest szczególnie przydatna w leczeniu bólu neuropatycznego, ponieważ nie tylko zmniejsza ból, ale i ogranicza allodynię oraz hiperalgezję. W literaturze można znaleźć kilka doniesień o skuteczności buprenorfiny w zespołach bólu neuropatycznego, jak np. ból po torakotomii, ból fantomowy, neuralgia popółpaścowa, ból korzeniowy, ból centralny. Przezskórne systemy terapeutyczne zawierające buprenorfinę należy zmieniać co 72-96 godzin, należy pamiętać, że w tym zakresie istnieją różnice pomiędzy lekiem oryginalnym i generycznym, a także różnice osobnicze.

Metadon

Mechanizm działania

Metadon jest silnym opioidem stosowanym w uśmierzaniu bólu przewlekłego, głównie u chorych na nowotwór. Jest on syntetycznym lekiem opioidowym o złożonym mechanizmie działania przeciwbólowego. Poza oddziaływaniem na receptor opioidowy μ metadon jest również antagonistą kluczowego dla procesu nocycepcji receptora NMDA (N-metylo-D-asparaginianowego), aczkolwiek istnieją także doniesienia o działaniu tego leku przez receptor δ. Jest on lekiem opioidowym o prawdopodobnie najbardziej złożonej farmakokinetyce. Tylko 1% metadonu utrzymuje się we krwi, pozostała część gromadzi się w tkankach, stąd bardzo długi czas eliminacji leku z organizmu. Metadon jest metabolizowany w wątrobie i ścianie jelit do kilku nieaktywnych metabolitów, a następnie wydalany przez nerki i przewód pokarmowy (nawet do 60% leku). Ilość metadonu wydalanego z moczem zależy od jego kwasowości: spadek pH moczu powoduje zwiększenie wydalania. U chorych z niewydolnością nerek nie zmienia się klirens metadonu, zwiększa się natomiast wydalanie przez przewód pokarmowy (w przypadku anurii jest on niemalże w całości usuwany tą drogą). W związku z tym może być bezpiecznie stosowany u pacjentów w późnym stadium PChN. Niektórzy autorzy zalecają zmniejszenie dawki metadonu o połowę u chorych, u których stężenie kreatyniny przekracza 8 mg/dl. Metadon może być także stosowany przez chorych przewlekle dializowanych. Prawdopodobnie <1% dobowej dawki leku jest usuwane w trakcie hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dializa nie wpływa w związku z tym w istotny sposób na stężenie leku we krwi, dzięki czemu możliwe jest utrzymanie stabilnej kontroli bólu. Okres półtrwania metadonu wydłuża się istotnie u chorych z ciężką niewydolnością wątroby, dlatego w tej grupie pacjentów lek należy podawać bardzo rozważnie. Czas eliminacji metadonu jest długi i bardzo zmienny, wynosi 15-60 godzin. Tak więc po zmianie dawkowania stan stacjonarny w surowicy ustala się najwcześniej po upływie kilku dni. Terapię metadonem rozpoczyna się zazwyczaj od dawek 2,5-5 mg/12 h p.o.

Podobnie jak w przypadku innych silnych opioidów ważne są interakcje farmakodynamiczne metadonu z innymi lekami, w tym z benzodiazepinami i innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN. Istnieją doniesienia o wystąpieniu zespołu serotoninowego u chorych leczonych metadonem, łącznie z sertraliną, wenlafaksyną i cyprofloksacyną. Metadon może wydłużać odstęp QT, co u pacjentów ze współistniejącymi innymi czynnikami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca leczonych dużymi dawkami tego leku i np. haloperydolem, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi lub cyprofloksacyną może być przyczyną groźnych dla życia zaburzeń rytmu serca. Z tego względu nie zaleca się również łączenia metadonu z fentanylem.

Metadon charakteryzuje się mniejszym potencjałem uzależniającym, a rozwój zespołu odstawienia w przypadku metadonu trwa dłużej.

Wskazania

Poza terapią bólu przewlekłego metadon jest stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów oraz zespołów abstynencyjnych. W porównaniu z morfiną rzadziej powoduje nudności i wymioty oraz zaparcia. Ze względu na mechanizm działania i antagonizm leku do receptorów NMDA uważa się, że jest on szczególnie przydatny w leczeniu bólu neuropatycznego u chorych na nowotwór. Długi okres półtrwania, możliwość kumulacji w tkankach oraz osobnicze odmienności w farmakokinetyce sprawiają, że dawkowanie metadonu jest zindywidualizowane i powinno być wdrażane przez lekarzy specjalistów leczenia bólu.

Tapentadol

Tapentadol jest pierwszym przedstawicielem nowej klasy analgetyków działających ośrodkowo, o podwójnym mechanizmie działania (MOR-NRI). Ma działanie agonistyczne na receptor opioidowy μ w OUN oraz hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny w zstępującym układzie antynocyceptywnym. Stosunkowo niewielkie powinowactwo tapentadolu do receptora opioidowego μ oraz dodatkowy mechanizm działania – hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny – skutkuje zmniejszeniem częstości działań niepożądanych typowych dla agonistów receptora opioidowego μ z zachowaniem jednocześnie silnego działania przeciwbólowego (μ-sparing effect). Tapentadol nie jest prolekiem, jego działanie przeciwbólowe nie jest więc warunkowane aktywacją metaboliczną. Lek nie ma aktywnych metabolitów, a jego stosowanie wiąże się z małym ryzykiem interakcji lekowych (niski poziom wiązania leku do białek osocza, brak wpływu na układ cytochromu P450). W badaniach eksperymentalnych stwierdzono, że wykazuje około 50-krotnie słabsze powinowactwo do receptora opioidowego μ niż morfina, w badaniach klinicznych poprzez silne działanie wzmacniające układ zstępujący noradrenergiczny wywiera efekt analgetyczny (w porównaniu z morfiną tylko 2-3-krotnie słabszy). W badaniach eksperymentalnych i klinicznych stwierdzono dużą skuteczność tapentadolu, zarówno w zespołach bólu ostrego (somatycznego i trzewnego), jak i przewlekłego, w tym bólu neuropatycznego. Ze względu na podwójny mechanizm działania, zwłaszcza hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny, tapentadol jest szczególnie skuteczny w leczeniu bólu z komponentem neuropatycznym. W badaniach klinicznych tapentadol stosowany w różnych zespołach bólu przewlekłego wykazywał podobną ogólną skuteczność analgetyczną jak inne silne opioidy (morfina, oksykodon, oksykodon z naloksonem), cechował się jednak statystycznie istotnie mniejszą częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (zaparcia, nudności, wymioty) i ośrodkowego układu nerwowego niż inne silne opioidy. Podczas długoterminowych, rocznych obserwacji nie zaobserwowano rozwoju tolerancji na lek, a po odstawieniu go u 90% pacjentów nie stwierdzono objawów odstawiennych. Ze względu na unikalny mechanizm działania i korzystny profil bezpieczeństwa tapentadol może być korzystnym wyborem w leczeniu wielu zespołów bólowych, w tym bólu przewlekłego z komponentem neuropatycznym. Tapentadol jest lekiem zarejestrowanym w Polsce w postaci tabletek o natychmiastowym (niedostępny na rynku) i przedłużonym uwalnianiu. Wskazaniem do zastosowania tapentadolu o przedłużonym uwalnianiu wg charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) jest leczenie bólu przewlekłego o dużym natężeniu u osób dorosłych, który może być właściwie opanowany jedynie po zastosowaniu opioidowych leków przeciwbólowych. Preparat o przedłużonym uwalnianiu dostępny jest w postaci tabletek po 50, 100, 150, 200, 250 mg w opakowaniach po 60 tabletek. Lek jest objęty refundacją w leczeniu przewlekłego bólu o dużym nasileniu w przebiegu chorób nowotworowych – u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli bólu po zastosowaniu morfiny o zmodyfikowanym lub przedłużonym uwalnianiu lub jej nietolerancji.

Oksykodon

Mechanizm działania