Oksykodon jest półsyntetycznym opioidem uzyskiwanym z alkaloidu opium – tebainy. Jest on agonistą receptora μ i κ o sile działania przeciwbólowego porównywalnej z morfiną. Prawdopodobnie aktywność oksykodonu w stosunku do receptorów opioidowych κ w obszarze trzewnym może wyjaśniać jego lepszą od innych opioidów skuteczność w leczeniu bólu trzewnego. W porównaniu z morfiną oksykodon cechuje wysoka biodostępność po podaniu p.o. (42-87% oksykodon vs. 22-48% morfina). Oksykodon jest metabolizowany przy udziale CYP3A4 do noroksykodonu oraz przy udziale CYP2D6 do oksymorfonu. Oksymorfon cechuje 14-krotnie większe w porównaniu z oksykodonem powinowactwo do receptora opioidowego μ, ale ze względu na niewielkie (ok. 2%) stężenie jego udział w całkowitym efekcie analgetycznym wydaje się znikomy. Udział w metabolizmie oksykodonu dwóch typów cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2D6, sprawia, że ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami jest niewielkie. Niezmieniony oksykodon oraz jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. W niewydolności nerek stężenie oksykodonu zwiększa się, a jego okres półtrwania istotnie wydłuża – w niektórych przypadkach obserwowano wydłużenie okresu półtrwania nawet do 26 godzin. Podobnie u chorych z upośledzoną czynnością wątroby obserwuje się wzrost stężenia oraz wydłużenie okresu półtrwania (nawet do 24 godzin).

Dawkowanie

W przypadku oksykodonu nie obserwuje się efektu pułapowego, zależność dawka-efekt przeciwbólowy ma charakter liniowy. Może on natomiast powodować działania niepożądane, podobnie jak inne opioidy, takie jak sedacja, nudności, wymioty, zaparcia, depresja oddechowa. Stosowany jest drogą doustną lub dożylną, przy czym współczynnik konwersji przy zamianie oksykodonu podawanego drogą dożylną na doustną wynosi 1:2. W przypadku zamiany morfiny na oksykodon współczynnik konwersji wg Palliative Care Formulary 3 wynosi 1,5:1 (tzn. zamiana z 15 mg/24 h morfiny na 10 mg/24 h oksykodonu), wg producenta 2:1 (tzn. zamiana 20 mg/24 h morfiny na 10 mg/24 h oksykodonu). Warto jednak pamiętać, że z powodu profilu receptorowego działania oksykodonu dawki równoważne powinny być przeliczane bardzo ostrożnie. Najbezpieczniejszą metodą ustalenia dawki analgetycznej jest miareczkowanie. Preparaty doustne oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu charakteryzują się innowacyjnym dwufazowym modelem uwalniania i wchłaniania umożliwiającym uzyskanie szybkiego (w ciągu godziny) początku analgezji trwającej przez 12 godzin. Tabletki oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu dostępne są w dawkach 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg. Na rynku jest dostępny i refundowany w wybranych wskazaniach lek będący połączeniem oksykodonu z antagonistą receptora opioidowego – naloksonem w preparacie o kontrolowanym uwalnianiu. Preparat ten jest stosowany zarówno u pacjentów chorych na nowotwór, jak i w leczeniu bólu nienowotworowego. Oksykodon zapewnia analgezję dzięki dużej biodostępności po podaniu doustnym, a nalokson przeciwdziała zaburzeniom defekacji wywołanym opioidami, blokując połączenie oksykodonu z receptorami opioidowymi w ścianie jelit. Nalokson o kontrolowanym uwalnianiu nie wykazuje natomiast działania ośrodkowego i dzięki temu nie odwraca efektu analgetycznego oksykodonu. Jest to możliwe dzięki bardzo intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu naloksonu (w 97% ulega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę), który zabezpiecza przed przedostawaniem się większych ilości naloksonu do krążenia systemowego i w następstwie przed osłabieniem efektu analgetycznego. W badaniach ustalono, że optymalne proporcje oksykodonu do naloksonu powinny wynosić 2:1. Ważne dla skuteczności preparatu są wydolność wątroby, która zapewnia odpowiednio intensywny metabolizm naloksonu, oraz system kontrolowanego uwalniania naloksonu, który zapobiega efektowi wysycenia enzymów wątrobowych przez nalokson. Oksykodon z naloksonem cechuje się dobrą skutecznością przeciwbólową podobną do samego oksykodonu. Oksykodon jest opioidem z wyboru w leczeniu bólu trzewnego.

Petydyna

Petydyna należy do analgetyków opioidowych, jest 10-krotnie słabsza od morfiny i ma działanie antycholinergiczne, dlatego przez wiele lat funkcjonował mit, że jest jedynym opioidem, który można stosować w bólach kolkowych. Metabolit petydyny – norpetydyna – zwiększa jednak ryzyko przetrwałego bólu pooperacyjnego, gdyż powoduje uwalnianie w strukturach OUN licznych czynników pronocyceptywnych oraz działa cholinolitycznie (upośledza funkcjonowanie endogennych szlaków kontroli bólu). W żadnym wypadku nie może być stosowana w położnictwie, ponieważ kumuluje się w kobiecym mleku i działa neurotoksycznie na mózg noworodka karmionego piersią. Może spowodować u noworodka ciężkie objawy niepożądane ze zgonem włącznie. Petydyna z uwagi na aktualną wiedzę nie może być rekomendowana w leczeniu bólu.

Opioidowe leki przeciwbólowe u ciężarnej (kategoria C wg FDA)

Leki te można stosować u kobiet w ciąży i karmiących tylko wówczas, gdy korzyści z ich podania przewyższają ryzyko niekorzystnego wpływu na płód. Jakkolwiek stosowanie opioidów w tym czasie staje się istotnym problemem (np. w USA 20% ciężarnych zażywa opioidowe leki przeciwbólowe, a ok. 4,4% ciężarnych jest uzależnionych od opioidów). Opioidy szczególnie w przypadku dłuższego stosowania mogą powodować:

• gorszy rozwój fizyczny, poznawczy dziecka (tylko dzieci kobiet, które w ciąży były uzależnione od opioidów i innych substancji)
• objawy odstawienia (30-90% noworodków)
• depresję oddechową noworodka (zwłaszcza w przypadku stosowania kodeiny i dihydrokodeiny).

Uważa się, że opioidy nie działają teratogennie, jakkolwiek pojawiają się publikacje opisujące przypadki wad rozwojowych u dzieci po stosowaniu przez ciężarne:

• tramadolu (wady przegrody międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej, stopa końsko-szpotawa)
• kodeiny (ryzyko wytrzewienia jelit, rozszczepu kręgosłupa)
• kodeiny, dihydrokodeiny (wady przegrody międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej, wady odpływu lewokomorowego, zespół hipoplazji lewego serca)
• oksykodonu (stenozy zastawki płucnej)
• metadonu (podwyższone ryzyko zeza u dzieci, zmniejszenie obwodu głowy i długości ciała, niższa masa urodzeniowa).

Nalbufina jest opioidowym lekiem przeciwbólowym o korzystnym profilu bezpieczeństwa dla kobiet w ciąży (kategoria B wg FDA), ponieważ jest antagonistą receptora opioidowego MOR (μ), co zmniejsza istotnie ryzyko działań niepożądanych charakterystycznych dla innych opioidów.

Leki opioidowe należy stosować tylko, gdy wskazania nie budzą wątpliwości i nie ma innej alternatywy:

• długoterminowe stosowanie opioidów u ciężarnych jest dopuszczalne w przypadku terapii substytucyjnej oraz w szczególnych sytuacjach, kiedy natężenie bólu uzasadnia wybór tej grupy leków
• gwałtowne odstawienie opioidów w ciąży nie jest zalecane – może spowodować obumarcie płodu lub przedwczesny poród
• silnie działające opioidy można odstawiać stopniowo, tak by uniknąć zespołu odstawiennego u matki i płodu
• u noworodków może wystąpić depresja oddechowa lub zespół odstawienny
• depresja oddechowa u noworodka może się pojawić w przypadku podania opioidu krótko przed porodem, np. w analgezji porodu; może być potrzebne podanie antagonisty
• zespół odstawienny u noworodka może się pojawić w ciągu dni lub tygodni po porodzie, może mieć różne nasilenie
• w leczeniu zespołu odstawiennego wystarczy karmienie noworodka piersią
• w przypadku dużego nasilenia objawów potrzebna jest substytucja opioidem.

Bezpieczeństwo stosowania analgetyków opioidowych

Podczas stosowania analgetyków opioidowych mogą występować działania niepożądane związane z powinowactwem tych leków do receptorów opioidowych lub efektami farmakologicznymi tej grupy leków.

Do najczęstszych działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania analgetyków opioidowych należą:

• sedacja, splątanie, jakościowe zaburzenia zachowania (szczególnie w populacji geriatrycznej)
• nudności i wymioty
• zaburzenia defekacji (OIBD – opioid-induced bowel dysfunction) – nie należy ich utożsamiać z zaparciem z uwagi na patomechanizm
• świąd skóry
• działanie immunosupresyjne
• depresja oddechowa, która przy prawidłowo monitorowanej terapii jest powikłaniem niezmiernie rzadkim.

Większość objawów niepożądanych w miarę trwania terapii słabnie, z wyjątkiem zaburzeń funkcji przewodu pokarmowego, co jest ściśle skorelowane z obecnością receptorów opioidowych w przewodzie pokarmowym.

Zlecając pacjentowi analgetyki opioidowe, należy się liczyć z tym, że wystąpią objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie nudności, wymioty, bóle brzucha oraz OIBD.

W przypadku nudności i wymiotów indukowanych przez analgetyki opioidowe można stosować leki z grupy antagonistów receptora H1 wykazujące efekt ośrodkowy (dimenhydrynat; pochodne fenotiazyny – lewomepromazynę, tietylperazynę), hydroksyzynę, inne leki cholinolityczne, metoklopramid, setrony (ondansetron, granisetron) oraz deksametazon. Metoklopramidu nie należy stosować, gdy analgetyk opioidowy jest metabolizowany przez CYP2D6 (szczególnie tramadol), ponieważ jest on silnym inhibitorem izoenzymu CYP2D6. Podobnie podczas terapii tramadolem nie można stosować setronów, które antagonizują efekt analgetyczny leku związany z wpływem na układ serotoninergiczny. W przypadku wymiotów o znacznym nasileniu skuteczni są antagoniści receptorów neurokininowych, np. aprepitant, netupitant.