W przypadku zatrucia należy pamiętać, że lek w niewielkim stopniu jest eliminowany przy zastosowaniu hemodializy czy hemofiltracji.

Tramadol należy podawać ostrożnie pacjentom uzależnionym od opioidów, po urazie głowy, we wstrząsie, z zaburzeniami świadomości niejasnego pochodzenia, zaburzeniami oddechowymi oraz w przypadku podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Tramadol może obniżać próg drgawkowy, ryzyko drgawek zwiększa się, gdy pacjent stosuje dawkę >400 mg/24 h, a także przy równoczesnym stosowaniu leków obniżających próg drgawkowy. Cechuje go bardzo słaby potencjał lekozależności oraz rozwoju tolerancji, ale u pacjentów nadużywających leków tramadol powinien być stosowany krótkotrwale i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Różnice w metabolizowaniu leku

Tramadol jest metabolizowany w procesie N- i O-demetylacji oraz sprzęgania produktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym. Za efekt analgetyczny odpowiada O-demetylotramadol – główny metabolit tramadolu powstający przy udziale CYP2D6. Metabolit ten jest 2-4 razy silniejszy od substancji macierzystej. Izoenzym 2D6 jest polimorficzny, a jego genetycznie uwarunkowana odmiana może skutkować niepełną funkcją, którą obserwujemy u 6-14% populacji kaukaskiej, lub też nadmierną aktywnością. U osób słabo metabolizujących nie dochodzi do przekształcenia tramadolu w aktywny metabolit i tym samym skuteczność leku jest osłabiona, z kolei u osób bardzo szybko metabolizujących mogą pojawić się objawy toksyczne nawet po małej dawce opioidu. Osłabienie efektu analgetycznego tramadolu w przypadku równoczesnego podawania ondansetronu tłumaczy się przede wszystkim antagonizmem ondansetronu do receptorów serotoninowych 5-HT3, a w przypadku równoczesnego podawania karbamazepiny, która jest silnym induktorem CYP3A4, nasileniem przemiany tramadolu do nieaktywnego metabolitu N-demetylotramadolu. Według ChPL inne leki hamujące CYP3A4, np. ketokonazol i erytromycyna, mogą hamować metabolizm tramadolu przez N-demetylację i prawdopodobnie metabolizm aktywnego O-demetylotramadolu, ale znaczenie kliniczne tych interakcji nie zostało dokładnie wyjaśnione. Około 85% wchłoniętego leku jest metabolizowane w wątrobie i wydalane z moczem (90%) i kałem (10%). U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby okres półtrwania tramadolu może ulec niewielkiemu wydłużeniu.

Postacie leku i dawkowanie

Tramadol jest opioidowym lekiem przeciwbólowym, który cechuje stosunkowo niski potencjał wywoływania lekozależności oraz rozwoju tolerancji. Preparaty doustne o natychmiastowym uwalnianiu (kapsułki, krople) stosuje się w dawce 25-50 mg (do 100 mg), co 4, 6, 8 godzin, a preparaty o przedłużonym działaniu w dawce 50-200 mg co 12 godzin. Dawka dobowa tramadolu nie powinna przekraczać 400 mg/24 h. W szczególnych sytuacjach klinicznych, np. u chorych na nowotwór, dawkę można zwiększyć do 600 mg/24 h. Zastosowanie preparatu w kroplach (20 kropli = 50 mg) pozwala na skuteczne postępowanie przeciwbólowe, nie zaleca się go natomiast z uwagi na profil farmakokinetyczny. Ta postać leku powinna być zarezerwowana dla pacjentów, którzy mają trudności w połykaniu. Tramadol jest dostępny również w połączeniu z paracetamolem oraz z deksketoprofenem. Takie preparaty przyspieszają działanie leku i wykazują synergistyczny efekt analgetyczny. Tramadol jest także dostępny w preparatach do podawania drogą dożylną. Terapię rozpoczyna się zazwyczaj od dawki 25-50 mg podawanej co 4, 6, 8 godzin. Dawka dobowa tramadolu nie powinna przekroczyć 400 mg/24 h. Tramadolu nie należy łączyć z cyproheptadyną (działanie antyserotoninowe) ani z mirtazapiną (antagonista receptora 5-HT3) z uwagi na antagonizowanie działania przeciwbólowego leku.

Silne opioidy

Morfina

Mechanizm działania

Morfina jest czystym agonistą receptora opioidowego μ. Następstwem tego jest liniowa zależność pomiędzy podaną dawką a efektem przeciwbólowym. Średni czas działania morfiny wynosi 4 godziny. Morfina podlega procesom metabolicznym w wątrobie, ścianie jelit, nerkach i OUN przede wszystkim na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym przy udziale glukuronylotransferazy. Jej głównymi metabolitami są morfino-3-glukuronian (M3G) i morfino-6-glukuronian (M6G). Niewielka część morfiny (<5%) jest metabolizowana przy udziale CYP450 do normorfiny. Morfino-6-glukuronian jest aktywnym metabolitem morfiny o powinowactwie do receptorów opioidowych μ i sile działania wielokrotnie przekraczającej siłę przeciwbólowego działania morfiny. Drugi z metabolitów, morfino-3-glukuronian, nie wykazuje działania przeciwbólowego, ma natomiast właściwości neurotoksyczne potwierdzone w badaniach na zwierzętach. Jego nagromadzenie może prowadzić do zaburzeń poznawczych, delirium, pobudzenia i mioklonii. Po podaniu doustnym z uwagi na efekt pierwszego przejścia stosunek stężenia M3G do M6G i morfiny jest znacznie wyższy niż u pacjentów otrzymujących morfinę parenteralnie. Ze względu na fakt, że w warunkach prawidłowych do 30% morfiny jest metabolizowane pozawątrobowo, umiarkowanego stopnia uszkodzenie wątroby nie zakłóca w sposób istotny procesów jej metabolizmu. U chorych z marskością wątroby obserwuje się zwiększenie biodostępności morfiny (wzrost jej stężenia w surowicy po podaniu określonej dawki), prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia przepływu wątrobowego krwi. Z kolei u chorych z nieprawidłową czynnością nerek upośledzona jest nerkowa eliminacja metabolitów morfiny, a okres półtrwania morfino-6-glukuronianu trzykrotnie się wydłuża. Z tego względu chorzy z nieprawidłową czynnością nerek są bardziej narażeni na działania niepożądane morfiny i wymagają w związku z tym ścisłego monitorowania, redukcji stosowanych dawek, wydłużenia czasu między kolejnymi dawkami, zmiany drogi podawania z doustnej na podskórną lub najlepiej zamiany morfiny na inny opioid, którego metabolity wydalane są drogą przewodu pokarmowego (np. na buprenorfinę, metadon, fentanyl).

Morfina skutecznie uśmierza ból, zwłaszcza tępy, ale jest mniej skuteczna w bólu nagłym, przeszywającym, co powinno zostać uwzględnione przy wyborze leku. Wywołuje dobry nastrój, euforię (rzadziej dysforię), obniża zdolność koncentracji i zwalnia procesy myślowe. Działa depresyjnie na ośrodek oddechowy – zmniejsza częstość oddychania (do bezdechu włącznie, ale w dawkach ponadterapeutycznych lub w przypadku pogorszenia funkcji wydalniczej nerek), powoduje także depresję ośrodka kaszlu oraz pobudza jądra parasympatyczne nerwu okoruchowego, co powoduje zwężenie źrenic (źrenice szpilkowate). Pobudza także strefę chemoreceptorową pnia mózgu, czego następstwem są nudności i wymioty obserwowane szczególnie często w początkowym okresie terapii. Może uwalniać histaminę, czego efektem jest obserwowany czasami po jej zastosowaniu świąd skóry. Wzmaga napięcie mięśniówki przewodu pokarmowego, zwłaszcza zwieraczy, oraz osłabia perystaltykę jelit, co prowadzi do zaburzeń defekacji. Morfinę stosuje się zarówno drogą doustną, jak i parenteralnie, jednak wchłanianie leku z przewodu pokarmowego jest istotnie słabsze, dlatego aby uzyskać równoważny efekt przeciwbólowy, drogą doustną trzeba podawać 2-3-krotnie większe dawki niż parenteralnie. Przedawkowanie morfiny objawia się zaburzeniami świadomości, obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi oraz zwolnieniem rytmu oddechowego do bezdechu włącznie. Ból jest naturalnym antagonistą tych objawów niepożądanych.

Interakcje

Łączne podawanie morfiny z benzodiazepinami lub innymi lekami o działaniu depresyjnym na OUN zwiększa ryzyko głębokiej sedacji, hipotonii, delirium, a także depresji ośrodka oddechowego. Wiele leków stosowanych równocześnie z morfiną nasila zaburzenia defekacji. Są to m.in. leki antycholinergiczne i antagoniści receptora 5-HT3. Ryzyko mioklonii zwiększa się z kolei podczas łącznego stosowania morfiny z fenotiazynami, NLPZ oraz lekami przeciwdepresyjnymi. Morfiny nie należy łączyć z diklofenakiem, aceklofenakiem oraz nilotynibem, gdyż leki te hamują jej glukuronidację i spowalniają eliminację z ustroju.

Sposób podania i dawkowanie

Morfina jest podawana doustnie w preparatach o natychmiastowym uwalnianiu (roztwór, tabletki) zazwyczaj w dawce początkowej 5-10 mg co 4 godziny lub w preparacie o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawce początkowej 20-30 mg co 12 godzin. Jest także stosowana parenteralnie: podskórnie, dożylnie lub okołordzeniowo (zewnątrzoponowo, podpajęczynówkowo). Może być ponadto stosowana miejscowo, najlepiej w postaci żelu, m.in. na trudno gojące się rany, zmiany troficzne, czy w postaci płukanek u chorych z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej po naświetlaniach głowy i szyi. Jest lekiem z wyboru w leczeniu bólu z dusznością u chorych na nowotwór.

Fentanyl

Mechanizm działania

Fentanyl jest czystym agonistą receptora opioidowego μ, który jako pierwszy z opioidów został zastosowany w postaci przezskórnej do leczenia bólu przewlekłego. W Polsce został zarejestrowany w 1995 roku. Dzięki małej masie cząsteczkowej oraz dużej lipofilności fentanyl łatwo przechodzi przez skórę i z krwiobiegu szybko przedostaje się przez barierę krew-mózg do OUN, gdzie łączy się z receptorami opioidowymi μ (po 3-4 minutach jest za barierą krew-mózg). Jest on metabolizowany przy udziale cytochromu CYP3A4 głównie do nieaktywnego norfentanylu, a następnie wydalany z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów i w 7-10% w postaci niezmienionej. CYP3A4 jest enzymem odpowiedzialnym za metabolizm ponad połowy wszystkich stosowanych leków, a wiele z nich poprzez hamowanie lub aktywację CYP3A4 może wpływać na metabolizm fentanylu i ostateczny efekt po jego zastosowaniu. Do inhibitorów CYP3A4 zaliczamy m.in. cyprofloksacynę, erytromycynę, klarytromycynę, flukonazol, ketokonazol, midazolam, omeprazol, fluoksetynę, paroksetynę. Łączne zastosowanie któregokolwiek z tych leków z fentanylem może prowadzić do wzrostu stężenia fentanylu we krwi i wystąpienia objawów niepożądanych, w tym ciężkich, do zgonu włącznie. Nie zaleca się także kojarzenia fentanylu z imatynibem oraz nilotynibem z uwagi na ryzyko niekorzystnych interakcji farmakokinetycznych prowadzących do zwiększenia toksyczności fentanylu. Z kolei dodanie do fentanylu leku indukującego CYP3A4, takiego jak karbamazepina, fenobarbital, deksametazon, fenytoina lub ryfampicyna, może być przyczyną gorszego efektu przeciwbólowego fentanylu w następstwie przyspieszenia jego przemiany do nieaktywnych metabolitów. Modyfikacja farmakokinetyki fentanylu przez inne, stosowane równolegle leki jest szczególnie ważna w przypadku stosowania preparatów przezśluzówkowych tego leku ze względu na szybki wzrost stężenia fentanylu we krwi, co przy braku adaptacji ośrodka oddechowego może być przyczyną zagrażających życiu powikłań (depresji oddechowej). Fentanyl jest dość dobrze tolerowany przez pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i nerek. U chorych z wyrównaną niewydolnością wątroby i nerek nie stwierdza się istotnego wydłużenia okresu półtrwania leku, natomiast w ciężkiej niewydolności nerek parametr ten dwukrotnie się wydłuża. Należy podkreślić, że chorzy z upośledzoną czynnością wątroby i nerek leczeni fentanylem wymagają dokładnego nadzoru i monitorowania bezpieczeństwa terapii z uwagi na ryzyko stopniowej kumulacji leku. Fentanyl nie ma działania obwodowego odpowiedzialnego za niekorzystny wpływ zwiększający napięcie mięśni gładkich przewodu pokarmowego, czym tłumaczy się mniej nasilone zaburzenia defekacji i działanie prowymiotne. W porównaniu z morfiną fentanyl ma słabsze działanie sedacyjne i w niewielkim stopniu uwalnia histaminę. Uważa się, że stosowanie fentanylu w postaci przezskórnej zapewnia stały poziom leku w surowicy krwi, co pozwala na utrzymanie stabilnego poziomu analgezji, przyczynia się także do zmniejszenia częstości bólów przebijających (nawet o około 20%).

Sposób podania i dawkowanie

Na rynku dostępne są plastry uwalniające fentanyl w dawce 12,5, 25, 50, 75 i 100 μg/h, czas działania plastra wynosi 3 doby. Ze stosowaniem fentanylu związane jest ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Fentanyl w postaci tabletek podpoliczkowych, podjęzykowych oraz preparatu donosowego jest wykorzystywany w leczeniu bólów przebijających w przebiegu choroby nowotworowej. W preparacie w postaci tabletek podpoliczkowych zastosowano technologię umożliwiającą szybką absorpcję opioidu przez błonę śluzową. Dostępne są tabletki zawierające 100, 200, 400, 600 i 800 μg substancji czynnej. W przypadku preparatu donosowego 1 dawka leku zawiera 50 μg fentanylu. Początkowa dawka powinna wynosić jednorazowo 50 μg do jednego nozdrza, w razie konieczności dawkowanie można zwiększać. Jeżeli nie uzyskano efektu przeciwbólowego, lek można powtórnie zastosować najwcześniej po 10 minutach. Fentanylu nie należy stosować jednocześnie z nilotynibem i imatynibem z uwagi na działania niepożądane, jakie mogą wystąpić w konsekwencji ich interakcji.