Tramadol

Mechanizm działania

Jest syntetycznym lekiem przeciwbólowym o unikalnym mechanizmie działania. Tramadol jest czystym nieselektywnym słabym agonistą receptorów opioidowych μ, δ i κ, przy czym ma on szczególne powinowactwo do receptora μ. Inne mechanizmy działania analgetycznego wynikają z hamowania neuronalnego wychwytu zwrotnego noradrenaliny oraz zwiększenia uwalniania serotoniny. Siła działania tramadolu określana jest jako 1/10-1/6 siły działania morfiny.

Tramadol jest racemiczną mieszaniną dwóch enancjomerów. Enancjomery (-) oraz (+) wykazują działanie w układzie monoamin, a działanie na receptory opioidowe wykazuje jedynie enancjomer (+) O-demetylotramadolu, który słabiej niż np. tapentadol penetruje do OUN. Tym samym relatywny udział poszczególnych mechanizmów działania w efektach analgetycznych tramadolu może się zmieniać w czasie. Cząsteczka macierzysta ulega metabolizowaniu, tym samym mechanizm monoaminowy może się zmniejszać, a mechanizm opioidowy nasilać.

Po podaniu doustnym wchłania się ponad 90% tramadolu, średnia biodostępność wynosi 70% niezależnie od posiłku. Lek wiąże się z białkami w 20%. Okres półtrwania wynosi około 6 godzin niezależnie od drogi podania. Krzywa zależności dawka-efekt w zakresie dawek terapeutycznych ma przebieg liniowy.

W badaniach eksperymentalnych tramadol, ale nie jego główny metabolit, wykazywał działanie hamujące potencjał czynnościowy w izolowanych nerwach. Jest to działanie podobne do leków znieczulenia miejscowego i w przypadku tramadolu nie było zależne od działania na receptor opioidowy ani na układ monoamin.

Tramadol jest lekiem przeciwbólowym o unikalnym, podwójnym mechanizmie działania. Analgezja po podaniu tramadolu wynika zarówno z oddziaływania tego leku na receptory opioidowe μ w OUN, jak i z aktywacji zstępujących układów antynocyceptywnych: noradrenergicznego i serotoninergicznego. Za efekt opioidowy leku odpowiada O-demetylotramadol – metabolit powstający przy udziale CYP2D6, mający 700 razy większe powinowactwo do receptora opioidowego μ i siłę działania kilkakrotnie przewyższającą związek macierzysty. Drugim metabolitem tramadolu jest nieaktywny N-metylotramadol, powstający przy udziale CYP3A4. 90% tramadolu i jego metabolitów jest wydalane przez nerki. Okres półtrwania tramadolu wynosi 6 godzin, jego aktywnego metabolitu 7,5 godziny. W niewydolności wątroby i nerek okres półtrwania tramadolu i jego aktywnej pochodnej wydłuża się 2-3-krotnie. Z tego względu u chorych z ciężką niewydolnością wątroby i nerek zaleca się zmniejszenie dawek oraz wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami leku. Mniejszą skuteczność tramadolu, podobnie jak w przypadku kodeiny, obserwuje się w populacji osób wolno metabolizujących lek, chorych otrzymujących równocześnie inhibitory CYP2D6 (np. duloksetynę, fluoksetynę, paroksetynę, sertralinę, cytalopram, haloperydol), ondansetron oraz karbamazepinę. Także w przypadku nudności i wymiotów u pacjentów stosujących tramadol przeciwwskazane jest stosowanie metoklopramidu, który hamując aktywność CYP2D6, utrudnia metabolizm tramadolu do bardziej aktywnego metabolitu i przedłuża równocześnie czas działania leku macierzystego. Osłabienie efektu analgetycznego tramadolu występuje w przypadku równoczesnego stosowania ondansetronu, a także mirtazapiny, co tłumaczy się przede wszystkim antagonizmem tych leków w stosunku do receptorów serotoninowych, natomiast w przypadku równoczesnego podawania karbamazepiny, która jest silnym induktorem CYP3A4 – nasilenie przemiany tramadolu do nieaktywnego metabolitu N-demetylotramadolu.

Wskazania

Tramadol wykazywał skuteczność analgetyczną zarówno w ostrym bólu pooperacyjnym i pourazowym, jak i przewlekłym w badaniach eksperymentalnych, a także w badaniach klinicznych. Jest skuteczny w leczeniu bólu neuropatycznego – zmniejsza nasilenie bólu, parestezje, allodynię i ból wzbudzany. Współczynnik NNT obliczony na podstawie dostępnych randomizowanych badań klinicznych określono na 3,8, a współczynnik NNH na 8,3.

Wskazaniem do zastosowania tramadolu jest leczenie bólu o nasileniu od umiarkowanego do silnego. U pacjentów w podeszłym wieku konieczność modyfikacji dawki zachodzi w przypadku niewydolności wątroby lub nerek, zaleca się wówczas wydłużenie odstępu między dawkami. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby, a w przypadku niewydolności tych narządów w stopniu umiarkowanym zaleca się wydłużenie odstępu pomiędzy dawkami.

Interakcje

W badaniach klinicznych dotyczących ostrego bólu pooperacyjnego obliczono NNT dla dawek 50, 100 i 150 mg tramadolu – wynoszą one odpowiednio 7,1, 4,8 oraz 2,4. Ponadto w badaniach eksperymentalnych i klinicznych wykazano efekt synergistyczny przy łącznym stosowaniu w terapii ostrego bólu tramadolu z paracetamolem (ból niezapalny) oraz tramadolu z deksketoprofenem (ból zapalny).

Tramadol w skojarzeniu z takimi lekami, jak SSRI i inhibitory MAO, może spowodować groźny dla życia zespół serotoninowy. Ma to związek z oddziaływaniem leku na układ monoamin. Tramadol może nasilać również działanie TCA i leków przeciwpsychotycznych.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania tramadolu i pochodnych kumaryny ze względu na ryzyko niekontrolowanego zwiększenia INR i powstania wybroczyn i krwawień.

Stosowanie przez kobiety w ciąży

Tramadol przenika przez łożysko, a jego bezpieczeństwo u kobiet ciężarnych nie zostało ustalone, dlatego nie zaleca się jego stosowania w czasie ciąży. Nie wpływa na czynność skurczową macicy. U noworodków matek długotrwale przyjmujących tramadol w ciąży może wystąpić zespół odstawienny. Tramadol przenika do mleka kobiecego, dlatego nie powinien być stosowany długotrwale w okresie laktacji. Jednorazowe podanie leku matce karmiącej nie ma znaczenia klinicznego i nie jest konieczne przerwanie karmienia piersią, aczkolwiek ostatnie badania sugerują odstąpienie od stosowania tramadolu przez kobiety karmiące.

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, szczególnie w początkowej fazie terapii tramadolem, są nudności i wymioty (u 10% pacjentów) oraz nadmierne pocenie się. Ich nasilenie zazwyczaj zmniejsza się z upływem czasu. Z oddziaływaniem tramadolu na układ monoamin wiąże się ryzyko groźnego dla życia zespołu serotoninowego u chorych otrzymujących tramadol w skojarzeniu z innymi lekami hamującymi wychwyt zwrotny serotoniny, takimi jak sertralina, cytalopram, escytalopram, paroksetyna, wortioksetyna.

Tramadol w zalecanych dawkach może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, szczególnie w połączeniu z alkoholem i innymi substancjami psychotropowymi.

Często (≥1/100, ≤1/10) występują także bóle głowy, senność, zaparcia, suchość jamy ustnej, nadmierna potliwość i zmęczenie. Objawy ze strony OUN mogą się nasilić w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków hamujących OUN lub alkoholu. Częstość zaparć i ryzyko uzależnienia podczas leczenia tramadolem są znacznie mniejsze niż w przypadku silnych opioidów.