Buprenorfina

Mechanizm działania

Buprenorfina jest syntetycznym lekiem opioidowym, pochodną tebainy. Jest agonistą receptora opioidowego μ i nocyceptynowego oraz antagonistą receptora opioidowego δ i κ. Z tego powodu nie zaleca się jej łączenia z oksykodonem. Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora opioidowego μ. Cechą charakterystyczną częściowych agonistów receptorów opioidowych jest tzw. efekt pułapowy, co oznacza, że po przekroczeniu pewnej dawki działanie analgetyczne leku się zmniejsza. Jednakże w badaniach klinicznych nie zaobserwowano efektu pułapowego dla buprenorfiny, pomimo stosowania jej w dużych dawkach. W badaniach eksperymentalnych w dawkach <10 mg/kg m.c. krzywa zależności dawka-efekt jest linią prostą, tzn. każdemu zwiększeniu dawki buprenorfiny towarzyszy nasilenie efektu analgetycznego, co jest charakterystyczne dla czystego agonisty. W dawkach >10 mg/kg m.c. obserwowano zmniejszanie się efektu analgetycznego, ale jedynie w niektórych testach behawioralnych w badaniach eksperymentalnych. Dawka ta znacznie przekracza stosowaną w praktyce klinicznej. Wykazuje jednak efekt pułapowy w odniesieniu do depresyjnego działania na ośrodek oddechowy, w związku z czym prawdopodobieństwo depresji oddechowej po jej zastosowaniu jest niewielkie. Buprenorfina ma wysokie powinowactwo do receptora opioidowego μ, wyższe niż morfina, a także cechuje się dużą aktywnością wewnętrzną po połączeniu z receptorem. W badaniach eksperymentalnych efekt analgetyczny uzyskiwano przy zajęciu mniej niż 100% receptorów opioidowych, co pozwala na stosowanie w razie potrzeby innych opioidów. Efekt analgetyczny, jak również działania niepożądane są całkowicie odwracalne po podaniu naloksonu. W badaniach eksperymentalnych buprenorfina wykazuje działanie analgetyczne na poziomie rdzeniowym – działa na receptory opioidowe, podobnie jak morfina i fentanyl. Natomiast na poziomie ponadrdzeniowym działa w innym mechanizmie niż opioidowy i odmiennym niż morfina i fentanyl. Ten szczególny mechanizm działania na poziomie mózgowia może tłumaczyć mniejsze ryzyko depresji oddechowej w porównaniu z innymi opioidami, minimalny wpływ na funkcje poznawcze u osób starszych, a także małe ryzyko rozwoju tolerancji i uzależnienia. Małe ryzyko powstania tolerancji powoduje, że w przeciwieństwie do innych czystych agonistów podczas stosowania buprenorfiny znacznie wolniej można zwiększać dawkę leku.

Nocyceptyna i jej receptor odgrywają istotną rolę w procesie nocycepcji, rozwoju tolerancji i uzależnienia, dlatego unikalne agonistyczne działanie buprenorfiny w stosunku do receptora nocyceptynowego może mieć znaczenie w efektach klinicznych.

W badaniach eksperymentalnych i klinicznych buprenorfina silnie hamuje hiperalgezję, a co ciekawe, efekt ten występuje wcześniej niż efekt analgetyczny i trwa znacznie dłużej, nie udało się jednak w pełni wyjaśnić jego mechanizmu. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że buprenorfina blokuje kanały sodowe regulowane napięciem.

Sposób podania i dawkowanie

Wskazaniem do stosowania buprenorfiny w postaci tabletek podjęzykowych po 0,2 i 0,4 mg oraz ampułek 0,3 mg jest ból różnego pochodzenia o średnim i dużym nasileniu. Natomiast w przypadku postaci przezskórnej (35, 52,5, 70 μg/h) jest to ból o średnim i dużym nasileniu w przebiegu chorób nowotworowych i ból o dużym nasileniu w przebiegu innych schorzeń, jeżeli nie ustępuje po zastosowaniu nieopioidowych leków przeciwbólowych. W Europie dostępna jest również buprenorfina w postaci przezskórnej w małych dawkach 5, 10 i 20 μg/h stosowanych co 7 dni.

Buprenorfina działa 75-115-krotnie silniej niż morfina. Przy określaniu dawek równoważnych należy brać pod uwagę wskazania kliniczne, sposób podania oraz zmienność osobniczą z uwagi na profil leku. Buprenorfina dobrze wchłania się z błony śluzowej jamy ustnej oraz z przewodu pokarmowego, gdzie jednak ulega inaktywacji w jelitach i wątrobie, dlatego ta droga podania nie jest zalecana. Może być podawana domięśniowo lub w powolnym wlewie dożylnym.

Po podaniu podjęzykowym buprenorfina szybko wchłania się przez śluzówkę jamy ustnej, a jej maksymalne stężenie w osoczu występuje po 90 min, co powoduje, że lek podany tą drogą nie powinien być stosowany w przypadku bólu ostrego ani bólu przebijającego u chorego na nowotwór. Eliminacja zachodzi wolno, do 20-25 godzin. Tabletek podjęzykowych nie należy rozgryzać ani połykać. Dawkowanie u dzieci po 12 r.ż. i dorosłych wynosi od 0,2 do 0,4 mg co 6-8 godzin. Dawkowanie u dzieci w wieku od 6 do 12 r.ż. zależy od masy ciała: 16-25 kg – 0,1 mg, >25-37,5 kg – 0,1-0,2 mg, >37,5-50 kg – 0,2-0,3 mg. Dawki te należy podawać co 6-8 godzin. Nie zaleca się podawania tabletek dzieciom przed ukończeniem 6 r.ż.

Przy przyklejeniu systemu przezskórnego buprenorfina jest wchłaniana do krążenia przez skórę, co następuje poprzez kontrolowane uwalnianie z matrycy adhezyjnej. Po 12-24 godzinach występuje minimalne stężenie skuteczne, czas działania to 60-80 godzin. Po usunięciu systemu przezskórnego stężenie buprenorfiny w osoczu zmniejsza się i ulega ona wydaleniu ze średnim okresem półtrwania około 30 godzin, wydalanie to jest wolniejsze niż po podaniu dożylnym. Nie przeprowadzono badań nad stosowaniem leku w postaci przezskórnej u osób <18 r.ż.

Dawkowanie buprenorfiny w postaci przezskórnej u osób po 18 r.ż. zależy od osobniczej wrażliwości pacjenta. U pacjentów, u których nie stosowano dotychczas żadnych analgetyków lub tylko analgetyki nieopioidowe, leczenie należy rozpocząć od plastra w najmniejszej dawce 35 μg/h. W przypadku pacjentów, u których stosowano już silne opioidy, należy dobrać dawkę plastra w odniesieniu do dawki dobowej i rodzaju uprzednio stosowanego opioidu, pomocne są tabele dawek równoważnych. Leczenie pacjentów przyjmujących uprzednio dawki silnych opioidów odpowiadające 120 mg/24 h morfiny p.o. można rozpocząć od 52,5 μg/h. Istnieją pojedyncze doniesienia opisujące stosowanie plastra w dawce 210 μg/h, podczas którego nie zaobserwowano efektu pułapowego dla analgezji.

Po zastosowaniu po raz pierwszy leku w postaci przezskórnej stężenie buprenorfiny w surowicy zwiększa się powoli, pierwszej oceny działania należy dokonać po upływie 24 godzin od przyklejenia plastra. Uprzednie leczenie przeciwbólowe, z wyjątkiem opioidowych systemów przezskórnych, należy kontynuować podczas pierwszych 12 godzin po naklejeniu plastra, a w ciągu następnych 12 godzin można podać krótko działający lek przeciwbólowy. Pojedynczy system przezskórny należy zmieniać co 96 godzin, a każdy następny umieszczać w innym miejscu na skórze. Jednocześnie można używać maksymalnie dwu plastrów niezależnie od dawki. Pacjenci wymagający dodatkowych leków przeciwbólowych do opanowania bólu mogą stosować tabletki podjęzykowe buprenorfiny w dawce 0,2-0,4 mg. Plastry należy umieszczać na płaskich, nieowłosionych obszarach skóry górnej połowy ciała. Przed przyklejeniem plastra owłosienie należy usunąć nożyczkami, w razie potrzeby skórę umyć wodą. W trakcie noszenia plastra można się kąpać, brać prysznic i pływać, nie należy poddawać go działaniu gorąca. Po usunięciu plastra stężenie buprenorfiny zmniejsza się powoli, nie ma jednak informacji dotyczących początkowej dawki innych opioidów po odstawieniu plastra.

Buprenorfinę w ampułkach można podawać domięśniowo lub w powolnym wstrzyknięciu dożylnym. W bólach różnego pochodzenia dawka dla dorosłych i dzieci >12 lat wynosi zazwyczaj 0,3-0,6 mg co 6-8 h; dzieci <12 lat: 3-6 µg/kg m.c. co 6-8 godzin (nie wolno przekraczać dawki 9 µg/kg m.c.). W premedykacji u dorosłych można stosować 0,3 mg domięśniowo godzinę przed zabiegiem. Jako uzupełniający lek przeciwbólowy u dorosłych podaje się 0,3-0,45 mg dożylnie. Po 10 min od podania domięśniowego stężenie we krwi nie różni się znacznie od stężenia po podaniu dożylnym takich samych dawek leku.

Interakcje

Buprenorfina wiąże się w 96% z białkami osocza: α- i β-globulinami. Metabolizowana jest w wątrobie poprzez CYP3A4 do norbuprenorfiny, która jest słabym agonistą receptora opioidowego μ, i sprzężonych z kwasem glukuronowym metabolitów buprenorfino-3-glukuronidu i norbuprenorfino-glukuronidu. 70% leku wydalane jest w postaci niezmienionej drogą przewodu pokarmowego, pozostała część z moczem. Jednoczesne stosowanie leków hamujących lub indukujących enzym CYP3A4 może teoretycznie odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć skuteczność analgetyczną buprenorfiny, choć nie przeprowadzono badań, by ostatecznie ocenić te interakcje. Ponieważ nie wyjaśniono znaczenia skutków hamowania lub indukowania, nie zaleca się łączenia buprenorfiny z lekami wpływającymi na aktywność izoenzymu CYP3A4.

U pacjentów z niewydolnością wątroby siła i czas działania buprenorfiny mogą ulec zmianie, dlatego pacjenci powinni być poddani dokładnej obserwacji. U chorych z niewydolnością nerek farmakokinetyka buprenorfiny nie zmienia się, dlatego lek może być bezpiecznie stosowany. Ponadto wykazano, że buprenorfina nie jest usuwana podczas hemodializy. W przypadku osób w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania, gdyż w tej grupie nie obserwowano zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki leku.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazaniem do podawania buprenorfiny jest nadwrażliwość na substancję czynną, niewydolność oddechowa, leczenie inhibitorami MAO w ciągu 2 tygodni przed zastosowaniem buprenorfiny, męczliwość mięśni, majaczenie alkoholowe, ciąża.

Buprenorfinę należy ostrożnie stosować u pacjentów przyjmujących leki o działaniu hamującym czynność OUN (inne leki opioidowe, leki stosowane w znieczuleniu ogólnym, przeciwhistaminowe, pochodne fenotiazyny, uspokajające, nasenne). W przypadku takiej terapii skojarzonej zaleca się zmniejszenie dawki jednego lub obu leków. Ostrożnie należy podawać pacjentom z zaburzeniami czynności układu oddechowego (np. astmą, przerostem prawej komory serca, zmniejszeniem rezerwy oddechowej, niedotlenieniem narządów, hiperkapnią, uprzednio występującym zahamowaniem oddychania), z urazami głowy, zmianami wewnątrzczaszkowymi oraz innymi zmianami zwiększającymi ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego, z chorobami utrudniającymi odpływ żółci, z niedoczynnością tarczycy, niewydolnością kory nadnerczy (np. chorobą Addisona), zahamowaniem czynności OUN, psychozą, śpiączką, przerostem gruczołu krokowego lub zwężeniem cewki moczowej, alkoholizmem. Ostrożnie stosować u dzieci. Nie badano bezpieczeństwa podawania buprenorfiny dzieciom <6 m.ż.

W przypadku systemów przezskórnych gorączka i wysoka temperatura otoczenia mogą zwiększyć przenikanie leku przez skórę, teoretycznie stężenie buprenorfiny może się zwiększyć, trzeba więc brać pod uwagę, że nasili się działanie preparatu, a także działania niepożądane.