Techniki nieinwazyjne

Obecnie pokłada się duże nadzieje w prężnie rozwijających się nieoperacyjnych metodach niszczenia zmian ogniskowych w wątrobie. Ich znacznie mniejsza inwazyjność redukuje stres związany z terapią, dzięki czemu leczenie to można zaoferować znacznie szerszemu gronu pacjentów, którzy nie kwalifikują się do zabiegów operacyjnych ze względu na stan ogólny. W tym fragmencie pracy omawiamy termoablację z użyciem ogniskowanych fal ultradźwiękowych (HIFU – high intensity focused ultrasound) oraz leczenie chemiczne z zastosowaniem sorafenibu.

HIFU jest technologią pozwalającą niszczyć zmiany nowotworowe za pomocą przezskórnie ogniskowanych fal ultradźwiękowych w wybranych, głębiej położonych obszarach tkankowych. Powoduje to miejscowe zwiększenie temperatury do około 60°C. Odbywa się to całkowicie bezinwazyjnie z nieznacznym uszkodzeniem tkanek położonych między generatorem i niszczoną zmianą (ryc. 13). Trzeba przy tym pamiętać, że fale ultradźwiękowe najlepiej rozchodzą się w środowisku wodnym, są natomiast blokowane przez gaz lub tkankę kostną. W przypadku zmian ogniskowych wątroby oznacza to konieczność ominięcia żeber, a w przypadku guzów zlokalizowanych pod kopułami przepony – rozwiązania problemu dobrze upowietrznionej tkanki płucnej. Ta ciekawa technologia niszczy zmiany dzięki miejscowemu zwiększeniu temperatury oraz przy większych energiach fal– przez zjawisko kawitacji. Polega ono na wytworzeniu w docelowym obszarze mikropęcherzyków powietrza, które dodatkowo przechwytują energię fal ultradźwiękowych i potęgują lokalny wzrost temperatury. Innym bardzo ciekawym zjawiskiem jest wytwarzanie przez HIFU mikroprądów w płynie międzykomórkowym oddziaływających na ściany komórek nowotworowych, co przejściowo zwiększa ich przepuszczalność i potencjalnie umożliwia wnikanie leków.²³ Wydaje się również, że dezintegracja komórek guza pobudza układ immunologiczny do walki z nowotworem.

HIFU to technologia stosunkowo nowa, w dużej mierze eksperymentalna i cały czas „cierpiąca na choroby wieku dziecięcego”. Obecnie nie jest rekomendowana przez żadne z czołowych towarzystw naukowych do leczenia zmian nowotworowych wątroby. W bazie PubMed można jednak znaleźć prawie 50 prac omawiających wyniki jej zastosowania u niemal 2000 chorych. Opublikowano też pojedyncze prace dotyczące stosunkowo małych grup pacjentów. Zestawiono w nich HIFU z dotętniczą chemoembolizacją TACE i leczeniem paliatywnym. Wykazano, że jest to metoda co najmniej porównywalna w aspekcie kontroli procesu nowotworowego i że – co szczególnie interesujące – jednoczesne zastosowanie powyższych metod pozwala istotnie wydłużyć czas przeżycia chorych.

Dotychczas nie ustalono jednoznacznych kryteriów stosowania HIFU w leczeniu guzów wątroby. Wydaje się, że największe korzyści z użycia tej technologii mogą odnieść pacjenci, u których inne formy terapii są przeciwwskazane, np. osoby z wodobrzuszem lub koagulopatią. HIFU może stanowić uzupełnienie innych form leczenia, aby wydłużyć czas przeżycia chorych, pomaga też kontrolować wzrost guza u pacjentów oczekujących na przeszczep wątroby. Zabiegi te wykonuje się pod kontrolą USG lub, rzadziej, MR. W przypadku guzów wątroby jednym z większych problemów jest utrzymanie wiązki w czasie ruchów oddechowych pacjenta. Z tego powodu zabiegi te wykonuje się w znieczuleniu ogólnym lub podpajęczynówkowym. Ablacja zmiany trwa od 30 min do kilku godzin i w przypadku dużych guzów może być potrzebnych kilka sesji, co niestety w znacznym stopniu zmniejsza małoinwazyjność procedury. Obecnie trwają bardzo intensywne prace mające na celu ograniczenie tego problemu przez synchronizację ogniskowania fal z ruchami oddechowymi pacjenta. Kolejnym poważnym problemem są struktury nieprzepuszczające fal ultradźwiękowych: żebra, tkanka płucna i gaz znajdujący się w przewodzie pokarmowym. W niektórych ośrodkach przed zabiegiem HIFU wykonuje się resekcje żeber. Wytwarza się również jatrogenny prawostronny hemothorax w przypadku zmian znajdujących się pod kopułami przepony. W pojedynczych pracach opisywano wypełnianie żołądka, jelita grubego lub otrzewnej płynem w celu zmniejszenia ryzyka uszkodzenia pobliskich narządów, a także wprowadzanie do przestrzeni podwątrobowej balonu wypełnionego wodą w celu odsunięcia zawartości otrzewnej. Niestety znaczna inwazyjność powyższych działań znacznie zmniejsza atrakcyjność zabiegów metodą HIFU. Obecnie nie ma ustalonego protokołu oceniającego skuteczność leczenia. Wykorzystuje się do tego USG, TK lub MR w różnych odstępach czasowych.²⁴

HIFU jest procedurą dość bezpieczną i dobrze tolerowaną, chociaż komplikacje w postaci oparzeń skóry i martwicy żeber zdarzają się u ponad 1/3 pacjentów. U około 10% chorych występowały epizody gorączki. Ból jest dobrze tolerowany – większość leczonych pacjentów określa go jako umiarkowany. Inne rzadziej występujące powikłania to: wysięk opłucnowy, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zwężenie dróg żółciowych, krwiomocz, uszkodzenie nerek, ropnie wątroby, tachykardia nadkomorowa i nadciśnienie tętnicze.

Rycina 14. Algorytm postępowania z chorymi na marskość wątroby z obecnością pierwotnych zmian nowotworowych w miąższu

Chemioterapia systemowa

U pacjentów z zaawansowaną miejscowo chorobą nowotworową lub obecnością zmian pozawątrobowych (stopień C według Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC]), jak również po wyczerpaniu możliwości leczenia zabiegowego należy rozważyć leczenie systemowe. W przeszłości najpopularniejszy schemat chemioterapii składał się z kwasu folinowego w połączeniu z 5-fluorouracylem. Obecnie jedynym rekomendowanym lekiem jest sorafenib. Substancja ta jest inhibitorem kinaz białkowych (głównie c-KIT i FLT3). W guzach nowotworowych nadmierna aktywność tych enzymów prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek neoplastycznych. Dodatkowo sorafenib jest inhibitorem receptorowych kinaz białkowych dla śródbłonkowego i płytkowego czynnika wzrostu odpowiedzialnych za proliferację naczyń krwionośnych w guzie. Lek ten hamuje podziały komórek nowotworowych oraz ma działanie przeciwangiogenne. Do leczenia kwalifikują się chorzy, których wydolność wątroby w skali Childa-Pugha oceniono na A i B. W czasie chemioterapii mogą wystąpić działania niepożądane, z których najczęstsze to: zespół dłoniowo-podeszwowy, biegunka, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie mięśnia sercowego. Wymuszają one zaprzestanie terapii lub zmniejszenie dawki leku. Wykazano, że sorafenib przedłuża życie chorych o około 3 miesiące.²⁵ Obecnie trwają badania innych leków, z których największe nadzieje budzą inhibitory czynnika wzrostu hepatocytów oraz substancje zmniejszające aktywność supresorowych limfocytów T, co ma doprowadzić do zmniejszenia ustrojowej immunotolerancji komórek nowotworowych. Próbuje się również wyodrębnić podtypy nowotworów wątrobowokomórkowych – pozwoliłoby to stosować bardziej celowane leczenie.

Podsumowanie

Testowanie różnych metod niszczenia pierwotnych zmian nowotworowych wątroby świadczy o braku jednego skutecznego sposobu leczenia. Dlatego podejmowane są próby łączenia poszczególnych technik ablacyjnych z chemioterapią. Powstają algorytmy postępowania z chorymi na marskość wątroby z obecnością pierwotnych zmian nowotworowych w miąższu (ryc. 14). Są to działania mające na celu stworzenie jednolitych kryteriów wyboru metody leczenia.²⁶ Wydaje się, że najistotniejsze jest zwiększenie wczesnej wykrywalności oraz stosowanie skutecznych metod terapii pomostowej przed przeszczepieniem wątroby jako leczeniem definitywnym.