Na podstawie badań modeli zwierzęcych cukrzycy typu 1 wykazano, że stosowanie antybiotyków powoduje rozwój także tej choroby. Wydaje się, że zmieniona mikrobiota jelitowa ma związek z cukrzycą typu 1 także u ludzi. W ogólnokrajowym, kohortowym duńskim badaniu¹³⁶, obejmującym wszystkie dzieci urodzone w latach 1997-2010, potwierdzono związek pomiędzy antybiotykoterapią o szerokim spektrum w ciągu pierwszych 2 lat życia z wystąpieniem cukrzycy typu 1 w kolejnych 13 latach życia (HR 1,13, 95% CI 1,02-1,25). Badanie opierało się na analizie czterech krajowych rejestrów recept na antybiotyki i chorób, a obserwacja dzieci trwała od 2 do 14 r.ż. włącznie. Co istotne, stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum wiązało się ze zwiększoną częstością występowania cukrzycy typu 1 u dzieci urodzonych przez cięcie cesarskie śródporodowe (HR 1,70, 95% CI 1,15-2,51) lub cięcie cesarskie elektywne (HR 1,63, 95% CI 1,11-2,39), ale nie u dzieci urodzonych naturalnie. Podobne wnioski wyciągnięto w szwedzkim badaniu retrospektywnym opartym na narodowych rejestrach¹³⁷. Do badania włączono wszystkie dzieci (n = 797 318) urodzone w Szwecji między 1 lipca 2005 r. a 30 września 2013 r. i monitorowano je do 31 grudnia 2014 r. Zastosowano modele proporcjonalnego ryzyka Coxa, skorygowane o cechy rodzicielskie i okołoporodowe, a także modele stratyfikowane w celu uwzględnienia niemierzalnych czynników zakłócających wspólnych z rodzeństwem. W okresie obserwacji cukrzyca typu 1 rozwinęła się u 1297 dzieci, a antybiotykoterapia w 1 r.ż. (23,8%) wiązała się ze zwiększonym ryzykiem jej wystąpienia (skorygowany HR 1,19, 95% CI 1,05-1,36). Związek ten wynikał z ekspozycji na antybiotyki stosowane głównie w ostrym zapaleniu ucha środkowego i infekcjach dróg oddechowych. Ponadto stwierdzono związek przepisywania antybiotyków w ciąży (22,5%) z cukrzycą typu 1 (skorygowany HR 1,15, 95% CI 1,00-1,32). Oprócz samej antybiotykoterapii muszą istnieć jeszcze szersze powiązania, gdyż nie udało się potwierdzić w kolejnym badaniu¹³⁸, że wczesna ekspozycja na antybiotyki (w wieku 0-24 miesięcy) wiąże się z podwyższonym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 1 w dzieciństwie. Przebadano 75 615 par matka-dziecko z duńskiej krajowej kohorty urodzeniowej, korzystając z danych Duńskiego Krajowego Rejestru Recept i Duńskiego Krajowego Rejestru Pacjentów. Średni czas obserwacji wyniósł 14,3 roku. Po uwzględnieniu czynników zakłócających nie stwierdzono związku między ekspozycją na antybiotyki a ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 1 (HR 1,26, 95% CI 0,89-1,79). Liczba terapii antybiotykowych we wczesnym dzieciństwie nie wykazała związku z rozwojem cukrzycy typu 1, gdy analizowano jeden (HR 1,31, 95% CI 0,87-1,99), dwa (HR 0,99, 95% CI 0,61-1,63) lub 3 i więcej cykli antybiotykoterapii (HR 1,42, 95% CI 0,95-2,11).

Choroby zapalne jelit

Wpływ antybiotyków na ryzyko rozwoju nieswoistych chorób zapalnych jelit (IBD − inflammatory bowel disease) − choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego − może być wynikiem zmiany wrodzonej lub nabytej odpowiedzi immunologicznej. We wczesnym okresie życia układ odpornościowy wykazuje przewagę fenotypu Th2, co ułatwia kolonizację przez drobnoustroje bez nadmiernego stanu zapalnego lub uszkodzenia tkanek¹³⁹. W późniejszym okresie dochodzi do ustalenia równowagi Th1/Th2/Th17 i Treg w populacji. Każda istotna zmiana składu mikrobioty jelitowej, także pod wpływem antybiotykoterapii, powoduje deregulację i zaburzenie równowagi w układzie immunologicznym^140-145. W rezultacie prowadzi to do zachwiania mechanizmów ochronnych, co może bezpośrednio przyczynić się do zwiększenia ryzyka rozwoju IBD^47,146-148.

Badania przeprowadzone w ostatnich latach wskazują na istotny związek pomiędzy ekspozycją na antybiotyki a rozwojem IBD^149-153. Fińskie badanie kliniczno-kontrolne wykazało zależność pomiędzy chorobą Leśniowskiego-Crohna a stosowaniem antybiotyków, szczególnie cefalosporyn (silniejszy wpływ u chłopców niż u dziewcząt)¹⁵². Ryzyko IBD wzrastało u dzieci, które otrzymywały antybiotyk jeszcze przed ukończeniem 5 r.ż.¹⁵⁴ oraz u dzieci otrzymujących ≥7 cykli antybiotykoterapii¹⁵⁰. Również inne badania wskazują na podwyższone ryzyko rozwoju IBD po ekspozycji na metronidazol, penicyliny, cefalosporyny i fluorochinolony w porównaniu z innymi grupami antybiotyków^150-152.

Reasumując, coraz więcej danych wskazuje na to, że oprócz doraźnych problemów z odpornością na infekcje bezpośrednio po antybiotykoterapii oraz dysfunkcji układu pokarmowego w trakcie jej stosowania antybiotyki mogą wywierać długotrwałe działania niepożądane wynikające z dysbiozy. Zaburzenia mikrobioty wywołane antybiotykoterapią mogą być istotnym czynnikiem ryzyka wielu nieinfekcyjnych chorób przewlekłych. Dotyczy to przede wszystkim terapii antybiotykowych u ciężarnych, noworodków i małych dzieci. Najistotniejszymi wydają się choroby o udowodnionym podłożu immunologicznym, w tym alergiczne, autoimmunizacyjne oraz nieswoiste choroby zapalne. Ryzyko rozwoju tych schorzeń utrzymuje się przez całe życie i jest proporcjonalne do liczby kuracji i dawek antybiotyków podanych w newralgicznym okresie. Ponadto stosowanie niektórych antybiotyków, szczególnie o szerokim spektrum działania, dodatkowo potęguje to ryzyko. Z analizy dostępnych badań wynika, że nie poznano jeszcze wszystkich potencjalnych, długoterminowych konsekwencji wynikających z nadmiarowej ekspozycji na antybiotyki, w tym zbędnych terapii. Wiele doniesień wskazuje, że zaburzenia składu mikrobioty mogą z czasem prowadzić do rozwoju zaburzeń w obrębie OUN, takich jak zespoły lękowe, depresja czy ADHD.

Jak bilansować zysk vs ryzyko w terapii antybiotykiem u dzieci i u dorosłych w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej?

W ciągu ostatnich kilkunastu lat problem antybiotykooporności stał się istotnym wyzwaniem dla współczesnej medycyny i został wskazany przez WHO jako jedno ze światowych zagrożeń dla zdrowia publicznego¹⁵⁵. Lekarz rodzinny przyjmuje w swoim gabinecie pacjentów zgłaszających się z różnymi rodzajami infekcji. Zakażenia układu oddechowego są przyczyną nawet 50-60% porad ambulatoryjnych w podstawowej opiece zdrowotnej (POZ)¹⁵⁶.

Objawy i wywiad często nie są wystarczająco charakterystyczne, aby umożliwić pewne rozpoznanie. Dlatego poza intuicją i doświadczeniem w codziennej praktyce konieczne jest wykorzystanie wyników badań klinicznych i rekomendacji medycyny opartej na dowodach (EBM − evidence-based medicine). Wybór terapii musi być dokonywany na podstawie wnikliwego badania przedmiotowego i podmiotowego. W razie konieczności zastosowania antybiotyku bardzo istotna jest znajomość antybiotykooporności lokalnie występujących szczepów bakterii. Należy pamiętać, że najczęstszym i poważnym błędem w leczeniu antybiotykami jest ich nadużywanie (rozpoczynanie antybiotykoterapii przy braku wskazań). Brak wskazań jest pierwszym i najważniejszym przeciwwskazaniem do antybiotykoterapii^156-159. Błędem jest również zlecanie antybiotykoterapii profilaktycznie, co skutkuje selekcją szczepów opornych oraz osłabia fizjologiczną mikrobiotę pacjenta. Prawidłowa mikrobiota pełni istotną funkcję w utrzymaniu prawidłowej odporności, o czym wspomniano wcześniej.

Podobnie jak w przypadku osób dorosłych większość wizyt rodziców z dziećmi u lekarza rodzinnego dotyczy infekcji górnych dróg oddechowych. Najczęstszym czynnikiem etiologicznym chorób układu oddechowego we wszystkich grupach wiekowych są wirusy, dla których antybiotykoterapia nie jest zasadna¹⁵⁶. Warto podkreślić, że najwyższy odsetek niezasadnej antybiotykoterapii w opiece ambulatoryjnej odnotowuje się właśnie u pacjentów z zakażeniami układu oddechowego, co stanowi nawet 50% przypadków¹⁵⁹. Większość infekcji, które obserwuje się w gabinetach, może być skutecznie leczona objawowo.

Leczenie większości chorych z zakażeniami w POZ ma charakter empiryczny. Rozpoznanie i dalsze decyzje terapeutyczne są podejmowane na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego pacjenta. Dlatego tak ważną rolę odgrywa dokładne badanie przedmiotowe i podmiotowe, ponieważ jest ono kluczem do właściwej diagnozy i skutecznej terapii.

Narzędzia diagnostyczne i strategie w podstawowej opiece zdrowotnej

W ramach POZ jest do dyspozycji kilka narzędzi, które ułatwiają różnicowanie etiologii wirusowej od bakteryjnej.

W przypadku zapalenia gardła skala Centora/McIsaaca może być przydatna w oszacowaniu prawdopodobieństwa infekcji o etiologii paciorkowcowej. Za obecność poniższych objawów w tej skali przyznaje się jeden punkt: występowanie gorączki, brak kaszlu, powiększenie węzłów chłonnych szyi, obrzęk migdałków i wysięk na nich oraz wiek 3-14 lat. Za wiek 15-44 lata nie przyznaje się punktów, natomiast wiek >45 lat skutkuje odjęciem jednego punktu. W przypadku uzyskania jednego punktu lub poniżej wskazane jest zalecenie leczenia objawowego i nie jest konieczna dalsza diagnostyka. 2-3 punkty wskazują na potrzebę wykonania szybkiego testu na obecność antygenu paciorkowca β-hemolizującego grupy A (PBHA), dalsze postępowanie zależy od wyniku. W sytuacji uzyskania 4 punktów i nasilonych objawów należy włączyć antybiotyk. W przypadku łagodnych objawów przy 4 uzyskanych punktach należy także wykonać szybki test na obecność antygenu PBHA^160-161. Zapalenia gardła i migdałków podniebiennych spowodowane przez Streptococcus pyogenes nie powinny być rutynowo diagnozowane jedynie na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego, ponieważ nie umożliwiają one pewnego rozpoznania. Warto podkreślić, że nawet 90-95% zapaleń gardła u dorosłych, a 70-80% u dzieci po 3 r.ż. ma etiologię wirusową. Mimo że wskazania do zastosowania antybiotyków występują u mniej niż 10% dorosłych chorych na zapalenie gardła, to w ponad 3/4 przypadków są one zalecane przez lekarza¹⁶².

O ile podczas zapalenia gardła istnieje możliwość ustalenia patogenu bakteryjnego (S. pyogenes), o tyle w innych częstych infekcjach dróg oddechowych głównie należy opierać się na wywiadzie, czasie trwania i rodzaju objawów, usiłując ustalić etiologię. Od niedawna kolejnym narzędziem, które można wykorzystać w ramach POZ w celu ograniczania zbędnej antybiotykoterapii, są szybkie testy antygenowe w kierunku grypy, zakażeń RSV oraz SARS-CoV-2. Do końca lutego 2023 r. stwierdzono w Polsce już prawie 4,5 mln zachorowań lub podejrzeń zachorowań na grypę, co wskazuje na duże rozpowszechnienie tej choroby w ostatnim sezonie infekcyjnym. Grypa w wielu sytuacjach może rozpoczynać się nagle i przebiegać z wysoką, uporczywą gorączką trwającą kilka dni, nasilonym kaszlem i dużym osłabieniem¹⁶³, co może budzić niepokój u lekarzy i prowadzić do włączenia niepotrzebnej w tym przypadku antybiotykoterapii.

Testy antygenowe w kierunku grypy, RSV i SARS-CoV-2 nie są na tyle swoiste i czułe, aby wskazywać na właściwe postępowanie we wszystkich przypadkach. Jednak w połączeniu z dokładnym badaniem i wywiadem testy te mogą istotnie przyczynić się do ograniczenia nieuzasadnionego stosowania antybiotyków. Dodatkowo, wynik testu może stanowić wartościowy argument dla lekarza w dyskusji z pacjentem, który uparcie domaga się przepisania antybiotyku.

W wybranych sytuacjach wskazane może być zlecenie wykonania u pacjenta badania morfologii krwi z rozmazem, OB lub stężenia CRP. W POZ dostępne są szybkie testy CRP przeprowadzane z krwi włośniczkowej, dostępne bezpłatnie dla dzieci do 6 r.ż. w ramach budżetu powierzonego. Niski wynik parametrów zapalnych i rozmaz z przewagą limfocytów pomagają wykluczyć infekcję bakteryjną. Wysokie stężenie CRP powinno być interpretowane w połączeniu z całym obrazem klinicznym, ponieważ wiele infekcji wirusowych może również prowadzić do wzrostu stężenia tego markera.

Należy pamiętać, że częste infekcje dróg oddechowych, takie jak ostre zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych bądź zapalenie oskrzeli, mają głównie etiologię wirusową, a zalecanie antybiotyku w tych rozpoznaniach jest błędem, jeśli nie ma ewidentnych przesłanek do podejrzenia nadkażenia bakteryjnego. W rutynowym postępowaniu na ogół nie potrzebujemy badań dodatkowych do oceny empirycznej i ustalenia postępowania terapeutycznego (najczęściej wskazane jest leczenie objawowe i ewentualnie przeciwzapalne).

Ostre zapalenie ucha środkowego jest jednym z najczęstszych powodów przepisywania antybiotyków dzieciom. Warto podkreślić, że nie zawsze antybiotykoterapia jest konieczna i stosowanie antybiotyków we wczesnym stadium zapalenia ucha u dzieci jest dyskusyjne. W Europie przyjęta jest strategia czujnego wyczekiwania we wstępnym okresie choroby. Okres czujnego wyczekiwania trwa do 48-72 godzin i obejmuje podawanie leków przeciwbólowych. Za lek pierwszego rzutu uznawany jest ibuprofen. Wskazania do natychmiastowej antybiotykoterapii nie są liczne, należą do nich: obustronne zapalenie ucha środkowego u dzieci do 2 r.ż., zapalenie ucha środkowego u dziecka w wieku <6 miesiąca życia, wyciek z ucha, wady twarzoczaszki u dziecka, zespół Downa, niedobory odporności oraz ciężki przebieg, w tym gorączka powyżej 39°C i/lub wymioty. W strategii czujnego wyczekiwania niezwykle istotna jest właściwa współpraca z opiekunami dziecka, którzy muszą uważnie obserwować jego stan i zgłosić się na wizytę kontrolną w razie braku poprawy lub nasilenia objawów^164-168.

Schorzeniami, w których równie często dochodzi do błędnego stosowania nadmiernej i zbędnej antybiotykoterapii, są infekcje dróg moczowych. Ogromnym problemem w takiej sytuacji jest dostępność preparatów furazydyny bez recepty, które wielu pacjentów (a częściej pacjentek) przyjmuje bez konsultacji z lekarzem lub farmaceutą.