Układ oddechowy, astma, alergie i choroby autoimmunologiczne

Pod wpływem antybiotykoterapii może dojść do zaburzenia rozwoju mikrobioty układu oddechowego¹⁰². Stosowanie antybiotyków może ograniczyć liczebność korzystnych bakterii komensalnych, takich jak Dolosigranulum spp. i Corynebacterium spp. w górnych drogach oddechowych u zdrowych dzieci^103-105, co z kolei może zwiększać ryzyko późniejszych infekcji dróg oddechowych¹⁰⁶.

Badania wskazują, że ryzyko wystąpienia astmy znacznie wzrasta u dzieci, które były często leczone antybiotykami w pierwszych trzech latach życia. To ryzyko zależy od liczby cykli antybiotykoterapii oraz wielkości stosowanych dawek^107,108. Ponadto antybiotyki o szerokim spektrum działania generują większe ryzyko rozwoju astmy niż antybiotyki o wąskim spektrum¹⁰⁹. Liczne badania wykazują, że ryzyko rozwoju astmy jest największe po ekspozycji na makrolidy, cefalosporyny i penicyliny^{46,48,108,110-115}.

W uproszczeniu, kolonizacja bakteryjna i związana z nią aktywacja układu immunologicznego jest niezbędna do utrzymania równowagi pomiędzy odpowiedzią immunologiczną typu 2, sprzyjającą rozwojowi alergii i autoimmunizacji, a odpowiedzią typu 1, która jest konieczna do skutecznej eliminacji chorobotwórczych drobnoustrojów. Na podstawie dostępnych badań nie można jednoznacznie stwierdzić, czy dysbioza poprzedza, czy jest konsekwencją zaburzeń alergicznych i autoimmunizacyjnych, ani czy antybiotyki są głównym czynnikiem wyzwalającym te zaburzenia. Jak opisano wcześniej, może to zależeć od dawki i rodzaju stosowanego antybiotyku oraz dojrzałości i aktualnego stanu układu immunologicznego²⁶.

Większość chorób autoimmunizacyjnych jest indukowanych przez autoreaktywne limfocyty T, które wytwarzają IFN-γ i limfocyty Th17. Ich aktywacja zachodzi w przypadku niewydolnych mechanizmów tolerancji na własne antygeny. Natomiast choroby atopowe rozwijają się, gdy układ odpornościowy reaguje na nieszkodliwe antygeny środowiskowe za pośrednictwem pobudzonych limfocytów Th2, które wydzielają głównie IL-4, IL-5 i IL-13, co prowadzi do wzmożonej produkcji IgE oraz eozynofilii. Zwiększona odpowiedź Th2 jest charakterystyczna dla chorób alergicznych, które rozwijają się już we wczesnym dzieciństwie i następują po sobie w tzw. marszu atopowym (alergicznym).

Zwiększeniu częstości występowania schorzeń alergicznych i chorób autoimmunizacyjnych towarzyszy niższa zapadalność na wiele chorób zakaźnych. Dodatkowym czynnikiem ryzyka obu tych zjawisk jest nadmierna higienizacja, rozumiana m.in. jako zmniejszenie naturalnej ekspozycji na drobnoustroje środowiskowe, oraz powszechne, często nadmiarowe, stosowanie antybiotyków. Zbytnia higiena prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na antygeny komensalnych drobnoustrojów, natomiast stosowanie antybiotyków, oprócz eliminacji patogenów, zubaża naturalną mikrobiotę, co prowadzi do opisanych długotrwałych zmian jakościowych i ilościowych mikroorganizmów^49,99. Sformułowano „hipotezę higieniczną” sugerującą, że higienizacja i zmniejszająca się częstość infekcji w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat doprowadziła do wzrostu częstości występowania chorób autoimmunizacyjnych i atopowych¹¹⁶. Sugeruje się, że zmniejszona ekspozycja na konkretne sygnały wysyłane przez mikrobiotę lub ich całkowity brak w bardziej „higienicznych” i uprzemysłowionych społeczeństwach wiąże się przyczynowo ze wzrostem autoimmunizacji i alergii⁹⁹.

Antybiotyki są przepisywane powszechnie w czasie ciąży i w połogu. Ponad 40% ciężarnych otrzymuje antybiotyki w okresie okołoporodowym¹¹⁷. Antybiotyki te mają wpływ na mikrobiotę matki, a także na mikrobiotę płodu. Wykazano, że jedenaście antybiotyków o szerokim spektrum działania ma zdolność oddziaływania na płód po przejściu przez łożysko (tab. 4)¹¹⁸. W przypadku 5 z nich stężenie we krwi pępowinowej jest porównywalne ze stężeniem we krwi matki (chloramfenikol, klindamycyna, gentamycyna, ryfampicyna i wankomycyna). W przypadku 4 antybiotyków stężenia w płynie owodniowym są takie same lub wyższe jak we krwi matki (ciprofloksacyna, klindamycyna, lewofloksacyna i wankomycyna). Wszystkie 11 antybiotyków jest wydalanych z mlekiem matki¹¹⁸.

Jak dotąd nie opublikowano prac opisujących wpływ prenatalnego podawania antybiotyków na skład mikrobioty płodu. Jednak kilka doniesień opisuje wpływ prenatalnego podawania antybiotyków na postnatalną odpowiedź immunologiczną²⁶. Badanie obserwacyjne przeprowadzone na kohorcie 24 690 dzieci, pokazuje, że leczenie antybiotykami matek w czasie ciąży wiąże się ze zwiększoną częstością występowania u potomstwa AZS, astmy i kataru siennego. Podobnie jak w przypadku terapii antybiotykowych po porodzie wykazano, że ryzyko zwiększa się wraz ze wzrostem liczby terapii antybiotykowych^115,119. Prenatalna ekspozycja na antybiotyki jest również czynnikiem ryzyka rozwoju AZS. W badaniu oceniającym 1128 dzieci, które były narażone na antybiotyki w okresie prenatalnym, wykazano podwyższone ryzyko wystąpienia AZS nie tylko w 1 r.ż.¹²⁰, ale także w wieku 4 lat. Co interesujące, efekt ten był niezależny od postnatalnej ekspozycji na antybiotyki¹²¹. W dużym duńskim badaniu obejmującym 62 560 par matka-dziecko wykazano, że atopia matki podnosi ryzyko wystąpienia wyprysku atopowego u dzieci w wieku 18 miesięcy tylko wtedy, gdy matka otrzymywała antybiotyki w trakcie ciąży¹²².

Stosowanie antybiotyków w czasie ciąży jest również związane z rozwojem astmy u dziecka¹¹¹. W badaniu obejmującym 3000 kobiet stwierdzono, że stosowanie antybiotyków w dowolnym okresie ciąży podwyższa prawdopodobieństwo rozpoznania astmy u dzieci w wieku 4-5 lat¹²³. W innym badaniu przeprowadzonym w aglomeracji Chicago (Stany Zjednoczone) wykazano, że ekspozycja na antybiotyki w 2 lub 3 trymestrze ciąży istotnie zwiększa ryzyko astmy u potomstwa¹²⁴.

Tabela 4. Lista antybiotyków oddziałujących na płód po przejściu przez łożysko matki

Układ nerwowy

Dotychczasowe wyniki badań na zwierzętach dowodzą, że zaburzona mikrobiota przewodu pokarmowego jest w stanie bezpośrednio, poprzez tzw. oś jelita-mózg wpływać na aktywność ośrodkowego układu nerwowego (OUN), prowadząc do jego dysfunkcji^101,125. Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły, że dysbioza spowodowana terapią antybiotykami może zmieniać szlak metaboliczny tryptofanu (prekursor serotoniny), kluczowego z perspektywy mechanizmu powstawania depresji i zaburzeń lękowych¹²⁶. Badania populacyjne przeprowadzone w Europie Północnej wykazały, że narażenie na antybiotyki w okresie niemowlęcym i dziecięcym wiązało się z odległym w czasie większym ryzykiem rozwoju zaburzeń psychicznych^127,128. Ponadto ryzyko to było zależne od liczby podań antybiotyków, zwłaszcza tych o szerokim spektrum działania. Ekspozycja na antybiotyki w pierwszych 6 miesiącach życia miała z kolei związek z niższymi ogólnymi zdolnościami poznawczymi, rozumieniem werbalnym, funkcjami wykonawczymi, nasiloną impulsywnością, nadpobudliwością, ryzykiem rozwoju ADHD oraz lękiem i problemami emocjonalnymi¹²⁹.

Na podstawie danych ze Stanów Zjednoczonych dowiedziono zwiększonego ryzyka wystąpienia lęku lub depresji u dorosłych mężczyzn, którzy w dzieciństwie poddawani byli terapii antybiotykami o szerokim spektrum działania¹³⁰. Dodatkowo, zróżnicowane ryzyko wpływu antybiotykoterapii na rozwój zaburzeń psychicznych pomiędzy płciami w dorosłym życiu może być wynikiem stosowania odmiennych grup antybiotyków w dzieciństwie, kiedy wśród chłopców częściej diagnozuje się infekcje dróg oddechowych, podczas gdy u dziewcząt częściej występują infekcje układu moczowo-płciowego¹³⁰.

Opisane długoterminowe skutki stosowania antybiotyków we wczesnym okresie życia, które objawiają się zmianami funkcjonowania mózgu na wielu poziomach, stanowią dodatkowe przesłanki oraz istotny powód, dlaczego należy unikać nadużywania antybiotyków u dzieci, zwłaszcza w leczeniu infekcji o etiologii innej niż bakteryjna.

Wpływ stosowania antybiotyków we wczesnym okresie życia na reakcje immunologiczne – badania na zwierzętach

Antybiotyki podawane mysim noworodkom nasilają odpowiedź alergiczną na owoalbuminę podawaną donosowo lub przezskórnie oraz na alergeny pokarmowe^131-133. Poszczególne antybiotyki różnią się wpływem na reakcje immunologiczne myszy, w tym na odpowiedź alergiczną, co może być związane z ich różnymi rodzajami oddziaływania na mikrobiotę jelitową. Jest oczywiste, że antybiotyki o szerokim spektrum działania, takie jak fluorochinolony czy antybiotykoterapia skojarzona np. z kanamycyną, gentamycyną, kolistyną, metronidazolem i wankomycyną, wywierają większy wpływ na rozwijający się układ odpornościowy u noworodków myszy¹³².

Wydaje się, że bakterie oddziałują na funkcje immunologiczne poprzez receptory rozpoznające wzorce molekularne związane z patogenem (PAMP − pathogen-associated molecular patterns). Wykazano, że wzorce molekularne bakterii są rozpoznawane przez receptory TLR, których aktywacja generuje sygnały prozapalne, wspomagające indukcję odpowiedzi immunologicznej przez Th1 i zwiększające proliferację komórek odpornościowych. Do chwili obecnej dysponujemy badaniami przeprowadzonymi u myszy. Ekspresja TLR2, TLR4 i TLR5 w okrężnicy jest najwyższa u 2-tygodniowych myszy w porównaniu z dojrzałymi 6-tygodniowymi, z czego można wnioskować, że noworodki mysie są bardziej podatne do generowania prozapalnej odpowiedzi typu Th1, co z kolei potencjalnie może upośledzać odpowiedź typu Th2¹³⁴. Stwierdzono, że podanie dwutygodniowym myszom mieszaniny antybiotyków o szerokim spektrum działania (streptomycyna, ampicylina, metronidazol i wankomycyna) zmniejsza ekspresję TLR¹³⁴. Wiąże się to m.in. z podwyższonym poziomem IL-4, co powoduje zwiększenie wytwarzania IgE swoistych, charakterystyczną cechę atopii¹³². Podobnych zmian nie obserwowano, gdy enrofloksacynę podawano dorosłym myszom, co sugeruje istnienie okna czasowego we wczesnym okresie życia, w którym układ odpornościowy wyraźnie reaguje na sygnały mikrobiologiczne. Antybiotyki nie tylko obniżają całkowitą liczbę bakterii mikrobioty, lecz także modyfikują jej skład.

Terapia antybiotykami w dzieciństwie a rozwój przewlekłych chorób zapalnych i autoimmunologicznych – mechanizm

Stosowanie antybiotyków w dzieciństwie od dawna wiązano z późniejszym rozwojem różnych schorzeń autoimmunizacyjnych. Celem badania Räisänen i wsp.¹³⁵ było ustalenie, czy antybiotyki podawane w dzieciństwie stanowią istotny czynnik ryzyka chorób autoimmunizacyjnych. W obserwacji kohorty 11 407 dzieci, u 242 z nich rozwinęły się choroby autoimmunizacyjne, m.in. cukrzyca typu 1, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów lub nieswoiste zapalenia jelit. Analiza antybiotykoterapii wykazała, że choć całkowita liczba terapii antybiotykowych nie była istotnie związana z wystąpieniem chorób autoimmunizacyjnych, gdy traktowano je jako grupę, to z wystąpieniem choroby z autoimmunizacji wiązało się niedawne i częste stosowanie antybiotyków (w ciągu 2 lat przed rozpoznaniem i leczenie ≥3 cyklami) (OR 1,72, 95% CI 1,08-2,74). Pomimo częstego stosowania antybiotyków z grupy penicylin w dzieciństwie (40% wszystkich antybiotyków) nie wiązało się to z autoimmunizacją, autorzy badania wysnuli wniosek, że to szczególnie antybiotyki o szerokim spektrum działania wpływają na rozwój chorób autoimmunologicznych (zwłaszcza młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów).