Stosowanie inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży a ryzyko wad wrodzonych u dzieci

dr n. med. Agnieszka Olszanecka

I Klinika Kardiologii i Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie

Opracowano na podstawie: Li D, Yang C, Anrande S, Tavares V, Ferber JR. Maternal exposure to angiotensin converting enzyme inhibitors in the first trimester and risk of malformations in offspring: a retrospective cohort study. BMJ 2011;343:d5931.

Najważniejszym czynnikiem ryzyka wad wrodzonych jest nadciśnienie tętnicze w ciąży, niezależnie od stosowanego leczenia.

Streszczenie

Cel. Ocena związku między stosowaniem inhibitorów ACE (angiotensin converting enzyme) podczas pierwszego trymestru ciąży a ryzykiem występowania malformacji u dzieci.

Metody. Badanie populacyjne, retrospektywne przeprowadzono w oparciu o dane szpitalne i dane z elektronicznych rejestrów medycznych. Objęto nim ciężarne kobiety z regionu Kaiser Permanente North California, które urodziły żywe dzieci (n=465 754). Analizie poddano dane z lat 1995-2008. Głównym punktem końcowym w badaniu była obecność wad wrodzonych u żywo urodzonych dzieci.

Wyniki. W analizowanej populacji stwierdzono, że inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży stosowane były u 9/1000 pacjentek (w drugim i trzecim trymestrze 0,1/1000). Stosowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych w pierwszym trymestrze stwierdzono u 2,4/1000 pacjentek (w drugim i trzecim trymestrze 26,5/1000). Kobiety stosujące inhibitor ACE w pierwszym trymestrze były istotnie starsze, miały wyższy wskaźnik masy ciała i większy odsetek w tej grupie stanowiły Afroamerykanki, częściej także stwierdzano wcześniej występujące zaburzenia gospodarki węglowodanowej.

Po uwzględnieniu w analizie wieloczynnikowej wieku matki, rasy, liczby wcześniejszych ciąż oraz otyłości stosowanie inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze było związane ze wzrostem ryzyka wystąpienia wad wrodzonych u płodów, ale wyłącznie w porównaniu do zdrowych pacjentek z grupy kontrolnej (bez nadciśnienia tętniczego, bez stosowania leków przeciwnadciśnieniowych) (15/381 [3,9%] v. 6232/400 021 [1,6%], odds ratio 1,54 [95% CI 0,90-2,62]). Podobnie większa, choć nie istotnie statystycznie, częstość wad wrodzonych była stwierdzona w analizie porównującej pacjentki leczone innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi niż inhibitory ACE względem zdrowych pacjentek z grupy kontrolnej (odds ratio 1,52 [95 CI 1,04-2,21], częstość wad wrodzonych 28/1080 [2,6%]), a także w analizie pacjentek z rozpoznanym nadciśnieniem, ale nieleczonym farmakologicznie w porównaniu do grupy kobiet normotensyjnych (odds ratio 1,49 [95% CI 1,38-1,62], częstość wad wrodzonych 669/29 092 [2,4%]). Porównanie pacjentek z nadciśnieniem tętniczym leczonym farmakologicznie (niezależnie od klasy leku) do grupy z rozpoznanym nadciśnieniem, ale bez leczenia farmakologicznego nie wykazało różnic w częstości wad wrodzonych.

Wnioski. Stosowanie inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży ma podobny profil bezpieczeństwa w odniesieniu do częstości występowania wad wrodzonych u płodów jak stosowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych. Zwiększona częstość występowania wad wrodzonych u dzieci matek stosujących w pierwszym trymestrze ciąży inhibitory ACE, podobnie jak stosujących inne leki przeciwnadciśnieniowe, powinna być odniesiona raczej do samego faktu obecności nadciśnienia, a nie stosowanego leczenia farmakologicznego.

Komentarz

Nadciśnienie tętnicze w ciąży stanowi istotną przyczynę chorobowości i umieralności zarówno matek, jak i płodów oraz noworodków. Dotyczy ono 5-15% ciężarnych, ale należy odróżnić występujące po 20. tygodniu ciąży nadciśnienie indukowane ciążą od przewlekłego nadciśnienia tętniczego. Oba te stany mogą jednak nakładać się na siebie. Na przewlekłe nadciśnienie może nakładać się stan przedrzucawkowy, a nadciśnienie rozpoznane po 20. tygodniu ciąży przy braku danych dotyczących wcześniejszych wartości ciśnienia może być nadciśnieniem przewlekłym, nierozpoznanym uprzednio. Ostatnia sytuacja nosi obecnie w klasyfikacji nadciśnienia w ciąży miano „nadciśnienie niesklasyfikowane”, którego ostateczna weryfikacja następuje w okresie popołogowym.

Problem stosowania inhibitorów ACE (angiotensin converting enzyme) dotyczy leczenia nadciśnienia tętniczego przewlekłego u kobiet w okresie rozrodczym. Rozpowszechnienie nadciśnienia tętniczego i nasilające się zjawisko przesuwania decyzji o macierzyństwie na późniejszy okres życia (pierwsza ciąża często w czwartej dekadzie życia) sprawiają, że problemy wyboru leczenia przeciwnadciśnieniowego u kobiet w okresie rozrodczym są problemem nierzadkim w praktyce lekarza. Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego aktualnie zaleca w swoich wytycznych¹ unikanie w leczeniu przeciwnadciśnieniowym kobiet w okresie rozrodczym inhibitorów ACE. Wytyczne Brytyjskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego² wskazują β-adrenolityki (obecnie leki wg ww. wytycznych trzeciego wyboru w leczeniu nadciśnienia) jako szczególnie wskazane w grupie pacjentek z nadciśnieniem w okresie rozrodczym i bezpieczne w razie zajścia w ciążę.

Działanie teratogenne inhibitorów ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży nie budzi wątpliwości. Ekspozycja wewnątrzmaciczna płodu na tę grupę leków w okresie powyżej pierwszego trymestru wiąże się z wystąpieniem zależnej od nich fetopatii, zespołu wad wrodzonych, do którego zalicza się małowodzie, wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu, niedorozwój, dysplazję nerek i zgon.³ Opinie oraz wyniki badań na temat teratogenności inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze były dotychczas rozbieżne. Wydawało się, że teratogenne efekty ekspozycji płodów na inhibitory ACE były bezpośrednią konsekwencją bezmoczu i małowodzia w następstwie nieprawidłowej funkcji nerek wywołanej działaniem tych leków w drugim trymestrze ciąży. Wcześniejszą ekspozycję na inhibitory ACE uważano za bezpieczną, takie wnioski wysnuwano na podstawie badań na zwierzętach oraz analizie pojedynczych przypadków u ludzi. Badaniem, które wykazało jednak wpływ teratogenny inhibitorów ACE stosowanych w pierwszym trymestrze ciąży była praca Coopera, będąca retrospektywną analizą danych dotyczących 29 507 noworodków.⁴ Stwierdzono w niej, że stosowanie inhibitorów ACE wiąże się z istotnie wyższym ryzykiem wad wrodzonych u płodów, zwłaszcza wad układu krążenia i układu nerwowego. Wśród dzieci narażonych na ekspozycję na inhibitor ACE w pierwszym trymestrze ciąży odsetek wad wrodzonych oszacowano na 7,1 (czyli ponad dwukrotnie większy niż dzieci matek niestosujących tej grupy leków, ale także istotnie większy niż u matek stosujących inne leki przeciwnadciśnieniowe niż inhibitory ACE).

Omawiana praca stoi w opozycji do cytowanej powyżej publikacji Coopera. W pracy Li i wsp. co prawda wykazano większe ryzyko wad wrodzonych u noworodków matek stosujących inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży, ale nie było ono istotnie wyższe niż ryzyko wad wrodzonych u dzieci matek leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Co więcej, stwierdzono, że samo nadciśnienie tętnicze u matek (nawet nieleczone farmakologicznie) niesie ze sobą ryzyko malformacji u płodów. Stąd przypuszczenie, że nadciśnienie tętnicze per se – a nie stosowane z jego powodu leczenie – potęguje ryzyko wad wrodzonych.

Bez względu na to, czy inhibitory ACE są teratogenne w pierwszym, czy tylko w drugim i trzecim trymestrze aktualne wytyczne jednoznacznie nie zalecają ich jako preparatów do leczenia nadciśnienia u kobiet w okresie rozrodczym i bezwzględnie wykluczają stosowanie ich w czasie ciąży. Warto natomiast zapamiętać, że dopuszcza się obecnie trzy inhibitory ACE – kaptopryl, enalapryl, chinapryl – do leczenia ciężkiego nadciśnienia czy niewydolności serca w okresie poporodowym, także u kobiet karmiących.⁵

Z drugiej strony, zwłaszcza w kontekście wyników omawianego badania dotyczących ryzyka wad wrodzonych noworodków matek z nadciśnieniem, pozostaje nadal otwartym pytanie o ryzyko i korzyści stosowania leczenia przeciwnadciśnieniowego w ciąży. W ciągu ostatnich 30 lat co najmniej w 7 badaniach porównano leczenie hipotensyjne z nieleczeniem lub stosowaniem placebo u ciężarnych z łagodnym nadciśnieniem przewlekłym. W kilku pierwszych badaniach zaobserwowano częstsze utraty ciąż w drugim trymestrze, co jednak nie zostało później potwierdzone – okazało się, że całkowita częstość występowania tych powikłań była bardzo mała.

Rey i Couturier przeanalizowali retrospektywnie przebieg ciąż u 298 kobiet z nadciśnieniem przewlekłym, u których we wczesnej ciąży przerwano leczenie hipotensyjne lub zmniejszono dawki leków.⁶ Leczenie hipotensyjne, w porównaniu z nieleczeniem, nie zmniejszało częstości występowania nałożonego stanu przedrzucawkowego, porodu przedwczesnego, przedwczesnego oddzielenia łożyska ani zgonów okołoporodowych. Większość wątpliwości związanych z korzyściami wynikającymi z obniżenia ciśnienia u kobiet ciężarnych z łagodnym nadciśnieniem tętniczym wynika z tego, że opublikowane badania objęły zbyt małą liczbę pacjentek, by mogły wykazać umiarkowane zmniejszenie częstości powikłań położniczych.

U ciężarnych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym stopnia 1 lub 2 oraz prawidłową czynnością nerek większość ciąż kończy się bez powikłań u matki i dziecka. Takie pacjentki kwalifikują się do leczenia niefarmakologicznego, nie ma bowiem dowodów na to, że farmakoterapia poprawia wskaźniki położnicze.