Komentarz

Chirurgiczne zmniejszenie objętości płuc (LVRS) wymaga zwykle usunięcia 20-25% płuca, aby poprawić konfigurację klatki piersiowej (w celu lepszej wentylacji pozostałej części z prawdopodobnie lepiej zachowanym miąższem płucnym). W dużym, wieloośrodkowym badaniu z randomizacją porównującym LVRS z optymalną terapią zachowawczą (badanie NETT)¹ pacjenci poddani LVRS uzyskali poprawę w zakresie czynność płuc, objawów, tolerancji wysiłku i jakości życia w odniesieniu do grupy leczonej zachowawczo. W badaniu tym odnotowano poprawę przeżywalności pacjentów w dłuższym okresie obserwacji, ale również znaczącą śmiertelność związaną z operacją. Badanie NETT stanowi ważny dowód, że można osiągnąć korzyści ze zmniejszenia objętości płuc u pacjentów z rozedmą, zwłaszcza tych z heterogenną rozedmą, dotyczącą przede wszystkim górnych płatów.

Potrzebna jest skuteczna, alternatywna terapia dla LVRS o zdecydowanie lepszym profilu bezpieczeństwa. Różne małoinwazyjne metody bronchofiberoskopowe są rozwijane, aby osiągnąć długotrwałe zmniejszenie objętości płuc. Jedną z takich technik jest bronchoskopowa ablacja termiczna parą wodną (BTVA – bronchoscopic thermal vapor ablation). W tej technice używa się gorącej pary wodnej w celu uzyskania reakcji termicznej prowadzącej do wstępnej lokalnej reakcji zapalnej z następczym trwałym włóknieniem i niedodmą. Osiągnięta dzięki temu przebudowa architektury płuc prowadzi do zmniejszenia miąższu i przestrzeni powietrznych w zakresie objętych terapią regionów rozdętego płuca. Wstępne badania przedkliniczne na zwierzętach, z użyciem większych dawek niż stosowane u ludzi, wykazały zależną od dawki redukcję objętości płuc.

Pierwsze badanie u ludzi wykorzystujące BTVA przeprowadzono w grupie 11 pacjentów, używając mniejszej dawki niż w omawianym badaniu i uzyskując niewielką skuteczność przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa. Wyniki te sugerowały, że uzasadnione byłyby dalsze badania z użyciem BTVA u pacjentów z rozedmą, ale z zastosowaniem większej dawki.

Celem omawianego projektu była ocena skuteczności i profilu bezpieczeństwa BTVA o większej dawce i w większej kohorcie pacjentów z rozedmą płuc. W omawianym badaniu BTVA wykonywano w znieczuleniu ogólnym, procedura trwała średnio 29 minut, była dobrze tolerowana, wszystkich pacjentów wypisano ze szpitala po co najmniej 24-godzinnej obserwacji. Ablacji poddawano segmenty prawego lub lewego górnego płata. Po 6 miesiącach wykazano w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) średnią redukcję objętości płata o 48%. Przełożyło się to na zmiany fizjologiczne usprawniające przepływ powietrza i zmniejszające rozdęcie płuc. Zmiana ta była istotna klinicznie i odnotowana przez pacjentów w zakresie jakości życia, objawów i tolerancji wysiłku.

W ciągu ostatnich kilku lat obserwujemy rozwój technik bronchoskopowych zmniejszających objętość płuc. Implantację jednokierunkowych zastawek wewnątrzoskrzelowych (EBV – one-way endobronchial valves) oceniano w kilku (zarówno jedno-, jak i wieloośrodkowych) badaniach klinicznych. Wyniki tych badań wskazują, że zastosowanie EBV prowadzi do nieznacznej poprawy czynności płuc i jakości życia pacjentów z rozedmą. Ta mniejsza poprawa w porównaniu z LVRS jest związana najprawdopodobniej z międzypłatową wentylacją oboczną, która jest głównym czynnikiem limitującym płatową niedodmę pomimo zamknięcia głównych oskrzeli przez zastawkę. BTVA prowadzi do reakcji termicznej w zakresie pożądanych obszarów rozdętego płuca, a efekt nie jest zaburzony przez oboczną wentylację. System ten składa się z generatora pary wielokrotnego użytku oraz jednorazowego cewnika pary, który dostarcza gorącą parę wodną przez kanał roboczy bronchoskopu w okolicę rozedmowo zmienionego górnego płata płuc. Radiologicznie obszar poddany BTVA wykazuje nacieczenia przypominające zmiany obserwowane w zapaleniu płuc. Reakcja organizmu może być bezobjawowa lub prowadzić do osłabienia, gorączki, kaszlu, produkcji plwociny, duszności lub krwioplucia. Reakcja ta osiąga szczyt po 2-4 tygodniach i stopniowo ustępuje po 8-12 tygodniach od procedury BTVA. Wstępna miejscowa reakcja zapalna prawdopodobnie odpowiada za raportowane wczesne działania niepożądane, takie jak zaostrzenia POChP i zapalenia płuc, w związku z podobieństwem objawów i zmian radiologicznych. Następnie dochodzi do procesu gojenia i naprawy w zakresie poddanych interwencji obszarów, które charakteryzują się włóknieniem dróg oddechowych i miąższu płuc (remodeling architektury płuca). Redukcja objętości płuc związana z BTVA związana jest z włókieniem i powstającą dystalnie od poddanego procedurze obszaru niedodmą.

Pomimo małej grupy ocenionej i braku porównawczego ramienia, co nakazuje ostrożnie interpretować wyniki tego projektu, są one zachęcające do prowadzenia przyszłych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo BTVA w większych kohortach pacjentów z rozedmą płuc. Należy mieć na względzie fakt, że wszyscy uczestnicy badania należeli do III lub IV stadium ciężkości POChP wg GOLD i w okresie wstępnym badania pozostawali objawowi mimo ukończonych programów rehabilitacji oddechowej i optymalnej farmakoterapii. Pomimo tego zastosowanie BTVA w tej grupie przyczyniło się do zgodnej poprawy w zakresie licznych punktów końcowych, obejmujących czynność płuc, tolerancję wysiłku, objawy oraz jakość życia (wartości p dla wszystkich porównań z okresem wstępnym <0,05).

Podsumowując, należy przyznać, że wstępne badania oceniające przydatność BTVA wykazują pozytywny stosunek korzyść/ryzyko u pacjentów z heterogenną rozedmą płuc z dominacją w zakresie górnych płatów. Niezbędne są kolejne badania w większych grupach chorych, które potwierdzą wstępne rezultaty.

Piśmiennictwo:

1. Come CE. Respir Med 2012;106(1):109-119.

Przedruk z „Nowości w medycynie – POChP i pulmonologia”. 12.01.2012 (64/303). 

Mikronizowany fenofibrat zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek

dr n. med. Krzysztof Wróblewski

Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrodiabetologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Opracowano na podstawie: Ting RD, Keech AC, Drury PL, et al; on behalf of the FIELD Study Investigators. Benefits and Safety of Long-Term Fenofibrate Therapy in People With Type 2 Diabetes and Renal Impairment: The FIELD Study. Diabetes Care 2012;35(2):218-225.

Choroby sercowo-naczyniowe stanowią niezależny czynnik ryzyka przedwczesnej umieralności u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek. Z drugiej strony, upośledzona funkcja nerek per se zwiększa ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych.¹ Stosowanie fenofibratu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) budzi wątpliwości, ponieważ lek ten zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy, a więc nawet u pacjentów we wczesnym stadium PChN konieczna jest modyfikacja jego dawki.²

Autorzy analizy wyników badania FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), którą opublikowano w lutowym wydaniu czasopisma „Diabetes Care”, badali, czy wzrost stężenia kreatyniny wynikający ze stosowania fenofibratu może mieć wpływ na ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów ze stwierdzoną PChN. Do badania FIELD przeprowadzonego w latach 1998--2005³ włączono 9 795 pacjentów w wieku 50-75 lat z cukrzycą typu 2 i eGFR ≥30 ml/min/1,73 m². Połowa osób otrzymywała mikronizowany fenofibrat w stałej, niezależnej od filtracji kłębuszkowej dawce 200 mg dziennie, a druga połowa otrzymywała placebo. Z badania wykluczono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >130 μmol/l (1,47 mg/dl), z GFR <30 ml/min/1,73 m² (stadium 4. i 5. PChN), z chorobami wątroby oraz po przebytym w ciągu trzech miesięcy poprzedzających włączenie do badania zdarzeniu sercowo-naczyniowym. Natomiast włączonych do udziału w badaniu pacjentów, w oparciu o szacowany GFR (eGFR) wyliczany na podstawie wzoru MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), przyporządkowano do stadium 1., 2. lub 3. PChN (eGFR ≥90, 60-89 lub 30-59 ml/min/1,73 m²). Jako złożony punkt końcowy przyjęto każde zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon sercowy, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz konieczność rewaskularyzacji naczyń wieńcowych lub pomostowanie aortalno-wieńcowe). Z kolei złożonym punktem nerkowym był wzrost stężenia kreatyniny w surowicy do wartości >400 μmol/l (4,5 mg/dl), konieczność rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego, przeszczep nerki lub zgon z przyczyn nerkowych. Wykazano wprawdzie wzrost stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów przyjmujących fenofibrat, ale równocześnie w grupie tej istotnie zmniejszyło się ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z grupą placebo. Wynika stąd, że pacjenci z cukrzycą typu 2 i współistniejącą PChN w stadium 1-3 mogą odnieść znamienne korzyści ze stosowania tego leku. Tym samym obecne zalecenia dotyczące stosowania fenofibratu w tej grupie pacjentów mogą być zbyt restrykcyjne.

Komentarz

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek są obciążeni wysokim ryzykiem rozwoju chorób układu krążenia. Umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie jest od 10 do 20 razy wyższa niż w populacji ogólnej. Wykazano, że współistnienie PChN w stadium 5. i cukrzycy zwiększa ryzyko zgonu nawet o kolejne 40%.⁴ Spośród wszystkich czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych na pierwszy plan wysuwają się zaburzenia gospodarki lipidowej. Z jednej strony w cukrzycy typu 2 dochodzi do spadku stężenia antyaterogennej frakcji HDL cholesterolu oraz wzrostu stężenia triglicerydów i stężenia proaterogennej frakcji VLDL cholesterolu w surowicy.⁵ Z drugiej strony, począwszy od 2. stadium PChN, podobne zaburzenia lipidowe są następstwem upośledzonej funkcji nerek i dochodzi do nich w wyniku spadku aktywności lipazy lipoproteinowej.⁶ Zalecenia dotyczące leczenia hipertriglicerydemii u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek są mimo to niejednoznaczne. Wytyczne amerykańskiej grupy roboczej KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) z 2002 r. zalecają leczenie hipertriglicerydemii preparatami fibratów, jeśli stężenie triglicerydów w surowicy pomimo leczenia niefarmakologicznego wynosi >500 mg/dl. Zalecenia te mają siłę rekomendacji na poziomie C (czyli bardzo niską), a głównym przesłaniem tej terapii jest zapobieganie wystąpieniu ostrego zapalenia trzustki, a nie leczenie hipertriglicerydemii per se.⁷ Jak przyznają sami autorzy, opisywane badanie ma pewne ograniczenia, np. grupa pacjentów w stadium 3. PChN jest niezbyt liczna (519 osób) w porównaniu z pozostałymi grupami (ponad 4000 osób w stadium 1. i ponad 5000 osób w stadium 2.), a wzór MDRD do szacowania filtracji kłębuszkowej stosowano również przy GFR >60 ml/min/1,73 m². Wyniki analizy pokazały jednak, że we wszystkich grupach stwierdzono istotny statystycznie spadek ryzyka zgonu z powodów sercowo-naczyniowych, a w grupie PChN w stadium 3. zmniejszyło się ono aż o 49% w porównaniu z grupą placebo. Na marginesie warto dodać, że wzór do szacowania filtracji kłębuszkowej MDRD powinien być stosowany jedynie u pacjentów w 3. lub niższym stadium PChN, gdzie wartością odcięcia jest GFR <60 ml/min/1,73 m².

Wyniki cytowanej analizy są dosyć istotne z praktycznego punktu widzenia. W leczeniu zaburzeń lipidowych u pacjentów ze zdiagnozowaną PChN fibraty pozostają w cieniu szeroko stosowanych statyn. Pochodne kwasu fibrynowego aktywują receptor α aktywowany przez proliferatory peroksysomów – PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor alpha). Aktywowany receptor na zasadzie sprzężenia zwrotnego ujemnego (down-regulation) hamuje nerkową ekspresję enzymu cyklooksygenazy 2 (COX-2), co z kolei hamuje syntezę prostaglandyn nerkowych odpowiedzialnych za efekt wazodylatacyjny. Działaniem niepożądanym fenofibratu jest wzrost stężenia kreatyniny w surowicy,⁸ który w opisywanym badaniu obserwowano u około 12% pacjentów, nie zmniejsza to jednak korzyści z ograniczenia występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych w tej grupie. Badanie FIELD pokazało, że stosowanie fenofibratu przynosi istotne korzyści na poziomie mikronaczyniowym. Stwierdzono spadek o 1/3 liczby zabiegów laseroterapii retinopatii cukrzycowej oraz zmniejszenie o ponad 30% liczby amputacji dystalnych części kończyn. W przypadku wykładników nerkowych terapia fenofibratem hamowała średnio o ok. 15% progresję cukrzycowej choroby nerek wyrażoną przyrostem albuminurii.⁹ Wyniki te są zbieżne z rezultatami badaniem DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study), w którym fenofibrat w porównaniu z placebo również hamował przyrost wydalania albumin z moczem.¹⁰ Z tego względu paradoksalnie agoniści PPARα, do których zalicza się fenofibrat, mogą stać się istotną pomocą w hamowaniu progresji nefropatii cukrzycowej. Fenofibrat poprzez aktywację PPARαnasila lipolizę w obrębie nerek oraz hamuje aktywność nerkowego czynnika NF-κB, czego wynikiem jest ograniczenie nerkowej lipotoksyczności, zapalenia i włóknienia – głównych patomechanizmów rozwoju nefropatii cukrzycowej.¹¹ Być może kolejne badania z zastosowaniem fenofibratu u pacjentów z cukrzycą sprawią, że zainteresowanie tym lekiem ponownie wzrośnie, tak jak ma to miejsce z pochodną biguanidów, czyli metforminą.