Łączona terapia mitotanem, metyraponem i ketokonazolem alternatywą dla ratującej życie adrenalektomii w ciężkim ACTH-zależnym zespole Cushinga

prof. dr hab. med. Marek Bolanowski

Katedra i Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Leczenia Izotopami Akademii Medycznej im. Piastów Śląskich, Wrocław

Opracowano na podstawie: Mitotane, metyrapone, and ketokonazole combination therapy as an alternative to rescue adrenalectomy for severe ACTH-dependent Cushing’s syndrome. Kamenicky P, Droumaguet C, Salenave S, Blanchard A, Jublanc C, Gautier J-F, Brailly-Tabard S, Leboulleux S, Schlumberger M, Baudin E, Chanson P, Young J. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(9):2796-2804.

Jeśli leczenie operacyjne pacjentów z ciężkim ACTH-zależnym zespołem Cushinga jest niemożliwe, wówczas łączona terapia z użyciem mitotanu, metyraponu i ketokonazolu może być skuteczną alternatywą.

Streszczenie

Kontekst kliniczny. Mitotan jest wysoce skuteczny w długotrwałym leczeniu zespołu Cushinga, ale jest lekiem o wolnym początku działania. Sposobem na przyspieszenie efektu terapeutycznego w ciężkiej hiperkortyzolemii może być połączenie terapii mitotanem z szybciej działającymi inhibitorami steroidogenezy.

Cel. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa łączonej terapii mitotanem, metyraponem i ketokonazolem w ciężkich przypadkach ACTH-zależnego zespołu Cushinga.

Metody. Badanie przeprowadzono w grupie jedenastu chorych z ciężką postacią zespołu Cushinga. Jednoczasowo rozpoczęto terapię, w skład której wchodziły mitotan (3-5 g/24 h), metyrapon (3-4,5 g/24 h) oraz ketokonazol (400-1200 mg/24 h), monitorowaną w oparciu o dobowe wydalanie wolnego kortyzolu w moczu.

Wyniki. U wszystkich leczonych wystąpiła wyraźna poprawa kliniczna. Dobowe wydalanie wolnego kortyzolu obniżyło się z 2737 µg/24 h (mediana) do 50 µg/24 h (wartości prawidłowe 10-65 µg/24 h) w czasie 24-48 h od rozpoczęcia terapii. U 7 pacjentów po 3-6 miesiącach odstawiono metyrapon i ketokonazol, utrzymując obniżone wydalanie wolnego kortyzolu z moczem podczas monoterapii mitotanem. Chirurgicznego usunięcia źródła ACTH dokonano u 5 pacjentów, którzy nadal pozostają w stanie remisji. U 4 z nich powróciła prawidłowa czynność hormonalna nadnerczy po odstawieniu mitotanu. Objawy uboczne w postaci dyskomfortu brzusznego oraz wzrostu stężenia cholesterolu i aktywności transferazy γ-glutamylowej były dobrze tolerowane.

Wnioski. Jeśli leczenie operacyjne pacjentów z ciężkim ACTH-zależnym zespołem Cushinga jest niemożliwe, wówczas łączona terapia z użyciem mitotanu, metyraponu i ketokonazolu może być skuteczną alternatywą obustronnej adrenalektomii, postępowania wiążącego się z istotną chorobowością i trwałą niewydolnością nadnerczy.

Komentarz

Mimo istotnego postępu w możliwościach diagnostycznych i terapeutycznych przypadki ACTH-zależnego zespołu Cushinga nadal stanowią wyzwanie dla endokrynologów. Naszą rolą jest precyzyjna lokalizacja źródła zespołu, co umożliwia skuteczne leczenie przyczynowe (chirurgiczne) gruczolaka kortykotropowego przysadki lub guza neuroendokrynnego ektopowo wydzielającego ACTH. Diagnostyka oparta jest na wynikach badań laboratoryjnych i obrazowych, które nie zawsze są jednoznaczne.

W oczekiwaniu na zabieg chirurgiczny konieczna jest normalizacja wydzielania kortyzolu, aby przeprowadzenie operacji było bezpieczne dla pacjenta. Taką możliwość daje tzw. farmakologiczna adrenalektomia w wyniku terapii inhibitorami steroidogenezy (metyrapon, ketokonazol, aminoglutetymid), antagonistą receptora glukokortykoidowego i progesteronowego (mifepryston) czy mitotanem.

Mitotan jest inhibitorem steroidogenezy (w małych dawkach), a także wykazuje działanie adrenolityczne (duże dawki); znajduje zastosowanie głównie w leczeniu raka nadnercza. W przeciwieństwie do wspomnianych wcześniej inhibitorów steroidogenezy charakteryzuje się wolnym początkiem działania, którego efekty występują z pewnym opóźnieniem. Gromadzi się w tkance tłuszczowej, co zapewnia jego przedłużone działanie.

Nieskutecznie leczony zespół Cushinga powoduje szereg zaburzeń krążeniowych, metabolicznych i infekcji zwiększających śmiertelność chorych. Obustronna adrenalektomia z kolei wiąże się z istotnym zagrożeniem życia w ciężkich przypadkach zespołu Cushinga w okresie okołooperacyjnym i ostrą niewydolnością nadnerczy w okresie późniejszym.

Omawiana praca francuskich autorów przekazuje ważne informacje o możliwościach leczenia farmakologicznego chorych z ACTH-zależnym zespołem Cushinga w przygotowaniu do leczenia operacyjnego lub przy braku takich możliwości. Należy jednak zwrócić uwagę, że obserwacje dotyczyły nielicznej grupy jedenastu pacjentów, były one krótkoterminowe i wymagają potwierdzenia w większej grupie i dłuższym czasie obserwacji.

Stosowanie leków użytych w omawianym badaniu wiąże się z możliwością występowania różnych objawów niepożądanych, jak: uszkodzenie wątroby, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, zmiany skórne i zaburzenia neurologiczne. Istnieje także zagrożenie zaburzeniami elektrolitowymi i jatrogenną ostrą niedomogą nadnerczy. Dlatego takie leczenie powinno podlegać ścisłemu monitorowaniu w wyspecjalizowanym ośrodku endokrynologicznym.

Przedruk z „Nowości w medycynie – Endokrynologia”. 08.12.2011(8/267). 

Bezpośredni związek między stężeniem prozapalnej cytokiny a nasileniem bólu pooperacyjnego