Zapobieganie udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków

Profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, szczególnie udarów mózgu, jest podstawowym celem leczenia migotania przedsionków. Choroba ta wiąże się z niemal 5-krotnym wzrostem ryzyka udaru mózgu.^67,68 W badaniu Framingham 2-letnia częstość występowania objawowego udaru, po skorygowaniu względem wieku, wynosiła 4,8% u chorych z migotaniem przedsionków i 1% w grupie kontrolnej.⁶⁷ W grupie osób w wieku 80 lat niemal 1/4 wszystkich udarów można przypisać migotaniu przedsionków.⁶⁷ Wśród chorych z migotaniem przedsionków udary są przy tym na ogół cięższe i bardziej upośledzają sprawność niż w grupie nieobciążonej tą chorobą.^69,70

Mechanizmy udaru

Wiele mechanizmów patofizjologicznych wiąże migotanie przedsionków i udar mózgu. Migotanie upośledza skurcz przedsionków, co z kolei powoduje zastój krwi w lewym przedsionku.⁷¹ Co więcej, migotaniu przedsionków towarzyszy stan podwyższonej krzepliwości, w którym w osoczu zwiększa się stężenie fibrynopeptydu A, a zmniejsza stężenie antytrombiny III.^72,73 Zastój i nadkrzepliwość mogą razem prowadzić do tworzenia się zakrzepów w przedsionkach, zwłaszcza w lewym uszku.⁷⁴ Zakrzep z lewego przedsionka może się następnie oderwać i doprowadzić do zatoru w naczyniach mózgowych, a tym samym do niedokrwiennego udaru mózgu. Obecność skrzepliny w lewym uszku wiąże się z trzykrotnym wzrostem ryzyka udaru.⁷⁴

Określanie klinicznego ryzyka udaru mózgu

Ryzyko udaru różni się znacznie między chorymi z migotaniem przedsionków i zależy od obecności lub nieobecności licznych współistniejących czynników ryzyka.^57,75-83 Czynniki, które znacząco zwiększają u tych osób ryzyko udaru w przyszłości, obejmują reumatyczne zwyrodnienie zastawki mitralnej, obecność sztucznej zastawki oraz wcześniejsze przebycie zakrzepu lub zatoru.^78,80

Tabela 1. Ryzyko udaru zgodnie z punktacją CHADS₂ określone na podstawie danych z NRAF^a

Wśród pacjentów z tzw. niezastawkowym migotaniem przedsionków (bez reumatycznego zwyrodnienia zastawki mitralnej i bez sztucznej zastawki) czynniki ryzyka udaru mózgu można łatwo zapamiętać, używając skrótu CHADS₂, w którym C oznacza niewydolność serca (Cardiac failure; niedawna zastoinowa niewydolność serca), H – nadciśnienie tętnicze (Hypertension), A – wiek (Age; ≥75 lat), D – cukrzycę (Diabetes mellitus), a S – przebyty udar (Stroke lub przemijający atak niedokrwienny [TIA – transient ischemic attaca])⁸⁰ (tab. 1).

Skrót CHADS₂ oznacza także system punktacji opracowany do oceny ryzyka udaru u chorych z migotaniem przedsionków.⁸⁰ System ten zastosowano w badaniu obejmującym 1733 uczestników programu Medicare, a później zweryfikowano w większym badaniu, w którym wzięło udział 11 526 pacjentów włączonych do zintegrowanego systemu opieki zdrowotnej.^80,81 Znajomość tej punktacji pozwala oszacować ryzyko udaru u konkretnego pacjenta. Poszczególnym czynnikom, takim jak niewydolność serca (niedawna zastoinowa niewydolność serca), nadciśnienie tętnicze, wiek >75 lat i cukrzyca, w skali CHADS₂ odpowiada 1 punkt, natomiast w przypadku przebytego udaru lub przemijającego ataku niedokrwienia dopisuje się po 2 punkty (stąd cyfra 2 uwzględniona w skrócie). Suma punktów określa wynik CHADS₂. Skorygowany współczynnik udarów mózgu rocznie wzrasta z 1,9% u pacjentów z wynikiem 0 pkt do 18,2% wśród tych, którzy zebrali 6 pkt.

Farmakologiczne zapobieganie udarom mózgu

W wielu badaniach przeprowadzonych z randomizacją oceniano skuteczność warfaryny i kwasu acetylosalicylowego w zmniejszaniu ryzyka udaru mózgu związanego z migotaniem przedsionków.^84-91 Hart i wsp.⁸² zebrali dane z tych badań, by porównać skuteczność właściwie dobranej dawki warfaryny względem placebo, kwasu acetylosalicylowego względem placebo i dobranej dawki warfaryny względem kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu udarowi u chorych z migotaniem przedsionków. Metaanaliza wykazała, że właściwie dobrana dawka warfaryny niezwykle skutecznie obniża ryzyko udaru u chorych z migotaniem przedsionków.⁹² W porównaniu z placebo warfaryna obniża ryzyko względne udaru o 62% (95% przedział ufności [CI], 48-72%).⁸² Bezwzględna redukcja ryzyka udaru przy stosowaniu warfaryny w porównaniu z placebo wynosi 2,7% rocznie w prewencji pierwotnej i 8,4% rocznie w prewencji wtórnej. Współczynnik krwawień do mózgu wynosi 0,3% rocznie wśród pacjentów leczonych warfaryną i 0,1% rocznie wśród otrzymujących placebo. Dobrana dawka warfaryny obniżała też względny współczynnik umieralności ogólnej o 26% (95% CI, 4-43%), a bezwzględny o 1,6%.

W obniżaniu ryzyka udaru mózgu związanego z migotaniem przedsionków kwas acetylosalicylowy jest na ogół mniej skuteczna od warfaryny.⁸² Analiza danych zbiorczych z badań przeprowadzonych z randomizacją, w których porównywano skuteczność leczenia antyagregacyjnego (głównie kwas acetylosalicylowy) z placebo w zapobieganiu udarowi mózgu związanemu z migotaniem przedsionków, wykazała, że zastosowanie kwasu acetylosalicylowego wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka względnego o 22% (95% CI, 2-38%).⁸² Redukcja ryzyka bezwzględnego względem placebo wyniosła 1,5% rocznie w prewencji pierwotnej i 2,5% rocznie w prewencji wtórnej. Stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie wiązało się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem umieralności ogólnej. Bezpośrednie porównanie dobranej dawki warfaryny z kwasem acetylosalicylowym wykazało, że warfaryna zmniejszała względne ryzyko udaru mózgu o 36% (95% CI, 14-52%).⁸² Jej zastosowanie wiązało się jednak z 2,1 razy wyższym niż w przypadku kwasu acetylosalicylowego ryzykiem względnym krwawienia śródczaszkowego. W analizie tej nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic przeżywalności między chorymi leczonymi warfaryną a tymi, którzy stosowali kwas acetylosalicylowy.

Tabela 2. Leczenie przeciwzakrzepowe pacjentów z migotaniem przedsionków^a

Którzy pacjenci powinni zatem otrzymywać kwas acetylosalicylowy, a którzy doustne leczenie przeciwzakrzepowe (warfarynę) w długotrwałej profilaktyce choroby zakrzepowo-zatorowej związanej z migotaniem przedsionków? Wytyczne American College of Cardiology, American Heart Association i European Society of Cardiology dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u chorych z migotaniem przedsionków zebrano w tabeli 2.³ Generalnie pacjenci bez dodatkowych czynników ryzyka udaru mózgu (punktacja CHADS₂ = 0)⁸⁰ powinni otrzymywać 81-325 mg kwasu acetylosalicylowego dziennie. Pacjenci z jednym umiarkowanym czynnikiem ryzyka udaru (punktacja CHADS₂ = 1) powinni otrzymywać albo 81-325 mg kwasu acetylosalicylowego/24h, albo dobraną dawkę warfaryny, przy której międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR – international normalized ratio) wynosi 2,5 (w zakresie 2,0-3,0). Pacjenci obciążeni czynnikami ryzyka, przy których ryzyko udaru jest wysokie (wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny, poreumatyczne zwężenie zastawki mitralnej albo ≥2 pkt w skali CHADS₂), powinni przyjmować dobraną dawkę warfaryny, przy której INR wynosi 2,5 (w zakresie 2,0-3,0). Ponieważ wśród pacjentów z kardiomiopatią przerostową i migotaniem przedsionków współczynnik powikłań zakrzepowo-zatorowych jest względnie wysoki, także w tej grupie chorych powinno się stanowczo zalecać leczenie przeciwzakrzepowe dobraną indywidualnie dawką warfaryny, przy której INR wynosi 2,5 (w zakresie 2,0-3,0).^3,25 Intensywność leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów z migotaniem przedsionków i sztuczną zastawką serca zależy od rodzaju zastawki, ale docelowy wskaźnik INR zazwyczaj nie powinien być niższy niż 2,5.³

Docelowy INR

Rycina 3. Iloraz szans wystąpienia udaru mózgu i krwawienia wewnątrzczaszkowego w odniesieniu do międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów z migotaniem przedsionków. Ryzyko udaru niedokrwiennego jest wyższe u pacjentów, u których INR <2, a ryzyko krwawienia śródczaszkowego wzrasta, jeśli INR >3 (strzałki).

Utrzymywanie INR⁸⁴ w zakresie 2,0-3,0 minimalizuje częstość występowania zarówno udaru niedokrwiennego, jak i krwotocznego^3,93,94 (ryc. 3). Kluczowy związek między niskim wskaźnikiem INR (<2,0) a podwyższonym ryzykiem udaru niedokrwiennego potwierdziły wyniki badania Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM): u 72% spośród 157 pacjentów, u których w trakcie badania wystąpił udar niedokrwienny, w okresie okołoudarowym INR wynosił <2,0.⁹⁶ W przypadku chorych, u których leczenie warfaryną jest przeciwwskazane, w celu profilaktyki zakrzepowo-zatorowej należy rozważyć stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 81-325 mg/24h.³ U pacjentów z wyjątkowo wysokim ryzykiem zakrzepowo-zatorowym oraz tych, u których doszło do zakrzepu i zatoru nawet przy INR w przedziale 2,0-3,0, zasadne może być podwyższenie docelowego INR do 3,0 (w przedziale 2,5-3,5).³

Leczenie przeciwzakrzepowe: perełki kliniczne i wyjątkowe okoliczności

Należy pamiętać o kilku podstawowych faktach dotyczących przewlekłego leczenia przeciwzakrzepowego pacjentów z migotaniem przedsionków. Po pierwsze, trzepotanie przedsionków pod względem leczenia przeciwzakrzepowego powinno być traktowane tak samo jak migotanie.³ Zalecenie to opiera się na wiedzy, że ryzyko udaru mózgu związane z trzepotaniem przedsionków jest podobne do stwierdzanego w migotaniu przedsionków, a u pacjentów z trzepotaniem przedsionków zazwyczaj dochodzi także do migotania.^97,98

Po drugie, typ migotania przedsionków (napadowe, przetrwałe lub utrwalone) zwykle nie wpływa na sposób leczenia przeciwzakrzepowego ani na jego intensywność.³ W badaniu Stroke Prevention in Atrial Fibrillation wykazano, że roczny współczynnik udaru u pacjentów z przejściowym migotaniem przedsionków (3,2%) był zbliżony do obserwowanego u pacjentów z utrwalonym migotaniem (3,3%).⁶