Po trzecie, leki antyarytmiczne nie zmniejszają konieczności stosowania przewlekłej terapii przeciwzakrzepowej, której celem jest profilaktyka udarów mózgu. W badaniu AFFIRM nie wykazano statystycznie istotnych różnic we współczynniku udarów między chorymi, u których leczenie miało kontrolować częstość skurczów serca (zwykle w stadium migotania), a tymi stosującymi leki antyarytmiczne (u których dominował rytm zatokowy).⁹⁶ Do większości udarów niedokrwiennych w ramieniu badania AFFIRM, w którym stosowano kontrolę rytmu, doszło po odstawieniu warfaryny.⁹⁶ W grupie pacjentów, u których na pozór skutecznie przywrócono rytm zatokowy, może dojść do wystąpienia udaru mózgu, zwłaszcza jeśli weźmiemy pod uwagę, że bezobjawowe migotanie przedsionków jest częste.^99,100

Rycina 4. Większość leków antyarytmicznych ma potencjał arytmogenny. Na rycinie pokazano niepokojącą arytmię w początkowym stadium podczas stosowania blokerów kanału potasowego, takich jak sotalol. Widoczne są wywołane lekiem przedwczesne skurcze komorowe prowadzące do polimorficznej tachykardii komorowej.

Po czwarte, chociaż ablacja drogi przewodzenia w lewym przedsionku może wyeliminować objawy migotania przedsionków, po zabiegu i tak należy poważnie rozważyć długotrwałe leczenie przeciwzakrzepowe. Na podstawie badania obserwacyjnego dotyczącego powikłań zakrzepowo-zatorowych występujących po ablacji postawiono hipotezę, że u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu długotrwałe leczenia przeciwzakrzepowe po zabiegu nie jest niezbędne.¹⁰¹ Mimo to u chorych, u których przeprowadzono skuteczną ablację drogi przewodzenia w lewym przedsionku, udokumentowano bezobjawowe migotanie przedsionków.⁹⁹ W efekcie opieramy nasze zalecenia dotyczące konieczności poablacyjnego, długookresowego leczenia przeciwzakrzepowego na wiarygodnych metodach stratyfikacji ryzyka, takich jak skala CHADS₂.⁸¹

Po piąte, u pacjentów z migotaniem przedsionków nie należy uznawać skojarzenia kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu za wystarczający zamiennik leczenia przeciwzakrzepowego z zastosowaniem warfaryny. U tak leczonych chorych ryzyko udaru mózgu jest 1,72 razy wyższe niż u tych, którzy stosowali właściwie dobraną dawkę warfaryny.¹⁰²

Po szóste, u chorych z migotaniem przedsionków należy ostrożnie podchodzić do dołączenia leczenia antyagregacyjnego do dobranej dawki warfaryny. Zastosowanie kwasu acetylosalicylowego w skojarzeniu z warfaryną u starszych pacjentów zwiększało bezwzględne ryzyko poważnych krwawień o 0,6% w ciągu 90-dniowej obserwacji, a względne ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego w tej samej grupie wzrastało 2,4 razy.^92,103 U chorych z przewlekłą stabilną chorobą wieńcową i migotaniem przedsionków prawdopodobnie wystarczy stosować właściwie dobraną dawkę warfaryny.^3,104 Dane z obserwacji sugerują, że połączenie kwasu acetylosalicylowego, klopidogrelu i warfaryny może wiązać się z dużym ryzykiem krwawień.^105,106 U chorych z migotaniem przedsionków, u których zastosowano powlekane stenty, leczenie przeciwzakrzepowe powinno być dobierane indywidualnie. Przede wszystkim należy brać pod uwagę połączenie warfaryny z klopidogrelem, bez kwasu acetylosalicylowego.^3,106

Leczenie przeciwzakrzepowe a kardiowersja

W pierwszych kilku dniach po kardiowersji i przywróceniu rytmu zatokowego po epizodzie trzepotania lub migotania przedsionków ryzyko zakrzepowo-zatorowe jest podwyższone. Zarówno kardiowersja elektryczna, farmakologiczne leczenie antyarytmiczne, zastosowanie stymulatora, ablacja, jak i samoistny powrót rytmu zatokowego mogą wywołać przejściowe ogłuszenie przedsionków lub utratę ich kurczliwości.^107-109 Ogłuszenie po kardiowersji może trwać kilka dni, a nawet tygodni.^110,111 Może nasilać zastój krwi w przedsionku i tworzenie się skrzeplin, które z kolei mogą spowodować udar mózgu.^112-114 Sama kardiowersja też może wywołać udar mózgu, przemieszczając zakrzep powstały wcześniej w lewym uszku. Większość udarów mózgu i innych epizodów zakrzepowo-zatorowych związanych z kardiowersją występuje w ciągu pierwszych 10 dni po zabiegu.¹¹⁴ Przy braku leczenia przeciwzakrzepowego odsetek związanych z kardiowersją epizodów zakrzepowo-zatorowych może przekraczać 5%.¹¹⁵ Leczenie przeciwzakrzepowe zmniejsza ryzyko takich epizodów do <1%.^116,117 W rezultacie u pacjentów z migotaniem przedsionków, które trwa ponad 48 godzin lub którego czas jest nieznany, należy stosować leki przeciwzakrzepowe (przy docelowym INR w przedziale 2,0-3,0) przez 3 tygodnie przed kardiowersją i 4 tygodnie po niej.³ Zamiennie można rozpocząć leczenie przeciwzakrzepowe heparyną (do uzyskania czasu częściowej tromboplastyny 1,5-2 razy dłuższego od normy), w czasie kiedy przeprowadzane jest badanie metodą echokardiografii przezprzełykowej. Jeśli badanie nie wykaże zakrzepu wewnątrz serca, można przeprowadzić kardiowersję, stosując jednocześnie heparynę na zakładkę z doustnym antykoagulantem^118,119 do czasu uzyskania INR=2,0. Wtedy należy odstawić heparynę i kontynuować leczenie warfaryną przez 4 tygodnie, przy docelowym INR na poziomie 2,5 (zakres 2,0-3,0).^3,118-120 Jeśli w przezprzełykowej echokardiografii zostanie wykryty zakrzep w przedsionku, przed podjęciem próby kardiowersji należy zastosować leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną i heparyną do czasu uzyskania terapeutycznego INR,^118,119 a następnie stosować warfarynę do 4 tygodni, przy docelowym INR w przedziale 2,0-3,0.

Jeśli chodzi o terapię przeciwzakrzepową w okresie okołokardiowersyjnym, pacjenci z trzepotaniem przedsionków powinni być leczeni w podobny sposób jak chorzy z migotaniem.^3,121

Za pomocą punktacji CHADS₂ należy określić ryzyko zakrzepowo-zatorowe dla każdego chorego i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwzakrzepowe. W ocenie ryzyka udaru mózgu współistniejące czynniki ryzyka są co najmniej tak samo ważne jak obecność migotania przedsionków. By opanować objawy, należy ponadto przyjąć jedną ze strategii kontroli rytmu serca, pamiętając przy tym, że działania te nie mają jednak wpływu na ryzyko udaru.

Kontrola częstości rytmu komór v. kontrola rytmu w opanowywaniu objawów

Tabela 3. Leczenie farmakologiczne chorych z migotaniem przedsionków

W przeszłości zakładano, że utrzymanie rytmu zatokowego jest lepsze od kontrolowania częstości akcji komór. Założenie to powstało na podstawie teorii, że przywrócenie rytmu zatokowego prowadzi do zachowania bardziej fizjologicznej hemodynamiki, a wraz z tym do obniżenia ryzyka zakrzepowo-zatorowego. Kluczowe badanie AFFIRM i inne ważne prace jednoznacznie wykazały, że – zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku – nie ma znaczących różnic w rokowaniu, niezależnie od tego, czy kontrolowany jest rytm, czy częstość akcji serca.⁹⁶ Przeanalizowaliśmy dane dotyczące umieralności z 6 zakończonych niedawno badań klinicznych obejmujących 3303 pacjentów, u których prowadzono terapię przywracającą rytm zatokowy, oraz 3312, u których kontrolowano częstość akcji komór. Analiza obejmowała też dane z prowadzonego w 2007 r. badania Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure (AF-CHF).^96,122-125 Z porównania tych dwóch grup wynika, że względne ryzyko zgonu chorych z grupy leczonej w celu kontroli rytmu komór wynosi 0,95 (95% CI, 0,86-1,05) (ryc. 4).

Analiza danych z podgrup badania AFFIRM wykazała, że kontrolowanie rytmu daje pewne korzyści zwłaszcza wśród młodszych pacjentów z objawowym migotaniem przedsionków. Decyzję o podjęciu próby umiarowienia należy podejmować indywidualnie dla każdego chorego, ale młodsi pacjenci z ciężkimi objawami i chorobami współistniejącymi na ogół odnoszą więcej korzyści z leczenia kontrolującego rytm niż częstość akcji komór.

Najpierw należy dążyć do kontroli częstości akcji komór. Nawet jeśli kontrola rytmu jest bardziej pożądana, to ze względu na możliwość wystąpienia ponownego migotania powinno się też kontrolować częstość skurczów komór. Na ogół kontrola częstości akcji komór jest bezpieczna i skuteczna u większości pacjentów. Lekami pierwszego rzutu są zazwyczaj β-adrenolityki, zwłaszcza gdy ich użycie uzasadniają choroby współistniejące (np. choroba wieńcowa). W wybranych sytuacjach stosuje się również, jak już wcześniej opisano, leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych i digoksynę. Jeśli mimo uzyskania zadowalającej kontroli częstości akcji komór objawy (wynikające z samej arytmii lub z działań niepożądanych leków) nie ustępują, należy podjąć próbę trwałego umiarowienia rytmu serca.

Leczenie farmakologiczne w celu utrzymania rytmu zatokowego

Podstawowym celem leczenia antyarytmicznego jest poprawa jakości życia pacjentów z migotaniem przedsionków, u których objawy nie ustępują mimo prób kontroli częstości akcji serca (tab. 3). Obecnie skuteczność dostępnych leków antyarytmicznych w długoterminowym utrzymaniu rytmu zatokowego jest niezadowalająca. Badanie Catheter Ablation for the Cure of Atrial Fibrillation (CACAF) objęło pacjentów z napadowym lub utrwalonym migotaniem przedsionków, u których dwie wcześniejsze terapie lekami antyarytmicznymi okazały się nieskuteczne. Chorych losowo przydzielono do grupy poddanej ablacji przezskórnej lub do grupy kontrolnej. Spośród 69 osób z grupy kontrolnej, którzy rozpoczęli leczenie antyarytmiczne, u 63 (91,3%) w ciągu 12 miesięcy doszło do nawrotu migotania przedsionków.¹²⁶ W badaniach Catheter Ablation Versus Antiarrhythmic Drugs for Atrial Fibrillation (A4)¹²⁷ i Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation (APAF) pacjentów z migotaniem przedsionków, u których leczenie antyarytmiczne było nieskuteczne, także losowo przydzielano do grupy, w której planowano ablację, albo do grupy, w której stosowano kolejną terapię antyarytmiczną.¹²⁸ Wyniki były podobne do uzyskanych w badaniu CACAF: u 94% uczestników badania A4 i 78% uczestników badania APAF z grup leczonych farmakologicznie w ciągu roku nastąpił nawrót migotania. W niedawnym przeglądzie systematycznym analizowano dane 11 322 pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy uczestniczyli w 44 badaniach klinicznych porównujących leki antyarytmiczne z placebo lub innymi lekami z tej grupy. Zbiorczy roczny współczynnik nawrotów migotania przedsionków był wysoki: 71-84% w grupie kontrolnej i 44-67% w grupie leczonej.¹²⁹ Nawrotom migotania najskuteczniej zapobiegał amiodaron (iloraz szans [OR – odds ratio] 0,31 w porównaniu ze wszystkimi lekami klasy I; OR 0,30 w porównaniu z sotalolem).¹²⁹ W przypadku innych badanych leków antyarytmicznych nie zaobserwowano istotnych różnic w ich skuteczności ani bezpieczeństwie.

Leki antyarytmiczne są nie tylko nieskuteczne, lecz także w znacznym stopniu toksyczne. W niedawnym przeglądzie systematycznym stwierdzono, że 9% do 23% pacjentów stosujących leki antyarytmiczne wycofało się z badań klinicznych ze względu na ich działania niepożądane.¹²⁹ Wśród pacjentów leczonych amiodaronem odsetek ten był znacząco niższy (OR 0,52; p=0,004), ale lek ten również wykazywał liczne działania niepożądane.

Podstawowym wyznacznikiem ryzyka arytmogenności podczas leczenia antyarytmicznego jest obecność strukturalnych nieprawidłowości w sercu. U chorych z prawidłową czynnością komór i bez choroby wieńcowej można bezpiecznie stosować flekainid [lek niezarejestrowany w Polsce – przyp. red.] i propafenon.¹³⁰ U tych ze skurczową niewydolnością serca skuteczniejszy jest amiodaron lub dofetylid [lek niezarejestrowany w Polsce – przyp. red.]. W ważnym badaniu Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) wykazano, że współczynnik umieralności związanej z terapią flekainidem był wyższy wśród chorych ze strukturalnymi zmianami w sercu.¹³¹ Należy zauważyć, że w badaniu tym flekainid stosowano w celu hamowania ektopowych pobudzeń komorowych u pacjentów z chorobą wieńcową. Mimo to na podstawie podobnych danych u chorych bez współistniejącej choroby serca stosuje się leki z grupy IC. Choć leczenie amiodaronem w porównaniu z flekainidem wiąże się z mniejszym ryzykiem arytmii, jego stosowanie ogranicza znacząca pozasercowa toksyczność narządowa. Dofetylid można zalecać pacjentom z dysfunkcją skurczową, ale jego stosowanie wymaga obserwacji w warunkach szpitalnych, ostrożnego wprowadzania leku i dostosowywania jego dawki oraz monitorowania odstępu QT. Chorych z poważnym upośledzeniem czynności nerek nie można leczyć ani dofetylidem, ani sotalolem. Dla pacjentów z przerostem lewej komory istnieją względne przeciwwskazania do stosowania obu tych leków, dlatego preferuje się amiodaron. Dofetylid jest mniej skuteczny u chorych z napadowym migotaniem przedsionków.

Obecnie trwają intensywne badania nad nowymi lekami antyarytmicznymi. Dronedaron [lek zarejestrowany w USA – przyp. red.] to niejodowa pochodna amiodaronu o podobnym działaniu, ale mniej toksyczna.¹³² Uważa się bowiem, że za wiele działań niepożądanych amiodaronu odpowiada zawartość jodu w jego cząsteczce. Wykazano, że dronedaron skuteczniej niż placebo zapobiega nawrotom migotania przedsionków,¹³³ choć badanie Antiarrhythmic Trial With Dronedarone in Moderate-to-Severe Congestive Hart Failure Evaluating Morbidity Decrease (ANDROMEDA) przerwano przed czasem z powodu zwiększonej umieralności wśród pacjentów z niewydolnością serca, którzy stosowali ten lek. Inny nowy lek antyarytmiczny, tedyzamil [w trakcie badań klinicznych – przyp. red.], opracowano z myślą o leczeniu niedokrwienia poprzez blokowanie kanałów potasowych. Jest to lek klasy III, który – jak wykazano – w porównaniu z placebo skuteczniej przywraca rytm zatokowy. Tedyzamil może mieć właściwości arytmogenne – u 2 (1,8%) spośród 175 pacjentów doszło do spontanicznie zakończonej tachykardii komorowej.^134,135 Trwają też intensywne prace nad inhibitorami swoistych kanałów przedsionkowych, takimi jak I_KACh i I_Kur, które nie powinny wykazywać działań niepożądanych w postaci arytmii komorowych.^136,137

W zapobieganiu migotaniu przedsionków skuteczne okazały się też liczne leki nieuznawane za antyarytmiczne. Wykazano np., że inhibitory ACE i antagoniści receptorów dla angiotensyny II zapobiegają migotaniu przedsionków u pacjentów z przerostem lewej komory lub niewydolnością serca.¹³⁸ Z kolei leki obniżające stężenie lipidów (statyny) redukują, jak się okazało, częstość występowania migotania przedsionków u chorych z chorobą wieńcową i dysfunkcją lewej komory.³⁰ Tran może zmniejszać częstość występowania migotania przedsionków, zmieniając skład błon komórkowych miocytów przedsionka.¹³⁹ Innym sposobem hamowania reakcji zapalnej, która – jak się wydaje – ma związek z migotaniem przedsionków, jest stosowanie kortykosteroidów.^29,140