Leczenie medulloblastoma u dzieci powyżej 3 roku życia jest na obecnym etapie wiedzy zdeterminowane przez czynniki ryzyka, do których zalicza się: wiek poniżej i powyżej trzeciego roku życia, stwierdzane lub nie w badaniach obrazowych zmiany resztkowej po zabiegu operacyjnym, obecność lub nie komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym pobranym z nakłucia lędźwiowego lub obecność przerzutów w OUN lub poza nim, obraz patomorfologiczny i obecność lub nie amplifikacji genu c-myc.

W grupie dużego ryzyka (obecność chociaż jednego czynnika niekorzystnego), głównym celem jest wyleczenie dziecka. Z tego względu obecnie proponowane leczenie jest bardzo intensywne. Obejmuje ono napromienianie na oś z dodatkową dawką (boost) na lożę guza oraz chemioterapię podtrzymującą po radioterapii i/lub chemioterapię wstępną po zabiegu, przed napromienianiem. Leczenie w grupie dużego ryzyka daje w czołowych ośrodkach onkologii dziecięcej około 50-60% pięcioletnie przeżycie wolne od wznowy.^8-12

W grupie standardowego ryzyka napromienianie po zabiegu chirurgicznym połączone z chemioterapią podtrzymującą (między innymi tak zwany protokół filadelfijski) pozwoliło na uzyskanie 5-letniego przeżycia wolnego od wznowy u 70-90% leczonych dzieci. Postawiło to przed onkologami nowe zadanie – skutecznego leczenia chorych w tej grupie, przy jednoczesnym zminimalizowaniu niepożądanych skutków zastosowanej terapii. Z dobrym skutkiem podjęto próbę obniżenia dawki napromieniania na oś do 20-25 Gy, przy utrzymaniu skuteczności leczenia przez dołączenie skutecznej chemioterapii.

Zgodnie z protokółem PPGNDz chorzy otrzymują chemioterapię pooperacyjną składającą się z winkrystyny i etopozydu, naprzemiennie dołączanego cyklofosfamidu lub karboplatyny oraz chemioterapii uzupełniającej po napromienianiu złożonej z winkrystyny, cisplatyny i lomustyny.² Pięcioletnie całkowite przeżycie niezależnie od obecności czynników ryzyka wynosi 64,31% w porównaniu do 49% uzyskiwanych przed wprowadzeniem jednolitego programu.

Przełomowe znaczenie w medulloblastoma mają badania molekularne, w których udało się wyodrębnić 4 grupy chorych o odrębnych profilach molekularnych – WNT, SHH, C i D. Rokowanie w tych grupach różni się w sposób istotny statystycznie. Obecnie za pomocą badań klinicznych konstruowane i weryfikowane są protokoły lecznicze oparte na stratyfikacji molekularnej, zakładające redukcję intensywności leczenia (chemio- i radioterapii) u chorych z grupy WNT, włączenie do leczenia leków celowanych w grupie SHH i intensyfikację leczenia u dzieci, które zostały zakwalifikowane do grup C i D.¹³

Glejaki o wysokim stopniu złośliwości

Leczenie kompleksowe złośliwych glejaków opiera się zasadniczo na dwóch przesłankach – po pierwsze, znacznie lepsze rokowanie jest u chorych, u których guz usunięto w całości lub subtotalnie, należy więc dążyć do osiągnięcia maksymalnej radykalności zabiegu chirurgicznego w tym rodzaju nowotworów, po drugie, sam zabieg nie jest leczeniem wystarczającym, a radio- i chemioterapia znacznie poprawiają wyniki leczenia. Wiele zależy od dokładnej klasyfikacji histopatologicznej (znacznie gorsze rokowanie u chorych z glioblastoma). Chemioterapię stosuje się po radioterapii jako leczenie uzupełniające, w ostatnim okresie również jako leczenie przed napromienianiem.^14,15 W programach wielolekowej chemioterapii stosowane są różne cytostatyki, w różnym układzie, z włączeniem praktycznie wszystkich cytostatyków, o których wiadomo, że przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego. Mimo tak wielu leków, których działanie w części przypadków jest udowodnione, nadal brakuje optymalnego programu leczenia, który jednoznacznie byłby skuteczniejszy od innych. Ostatnie międzynarodowe spotkania neuroonkologów dziecięcych przyniosły podsumowania licznych badań zastosowania temozolomidu w zestawieniu z innymi cytostatykami i radioterapią. Wszystkie wyniki wskazywały na większą skuteczność tych programów w porównaniu z dotychczas stosowanymi, nie są to jednak wyniki o przełomowym znaczeniu. W programie PPGNDz stosowana jest chemioterapia z użyciem ifosfamidu podawanego naprzemiennie z etopozydem i adriamycyną, w leczeniu po radioterapii kojarzymy temozolomid z cisplatyną oraz winkrystyną, lomustynę i cisplatynę.² W ostatnim okresie z dobrym wynikiem wprowadziliśmy do leczenia glejaków złośliwych irynotekan w połączeniu z karboplatyną.

Standardem radioterapii jest napromienianie miejscowe. Wśród chorych z glejakami o wysokim stopniu złośliwości 5-letnie przeżycie uzyskujemy u 34% (wcześniej 26%).

Ependymoma

W leczeniu ependymoma kluczową rolę odgrywa radykalny zabieg operacyjny wpływający w zasadniczy sposób na rokowanie. Jako leczenie uzupełniające stosuje się miejscową radioterapię oraz chemioterapię w różnych sekwencjach i z użyciem różnych cytostatyków. Podjęcie próby leczenia chemicznego znajduje szczególne uzasadnienie w przypadku braku radykalności zabiegu operacyjnego i w postaci anaplastycznej.^16,17 Polski protokół zakłada, że w klasycznej postaci ependymoma w przypadku radykalnego, potwierdzonego badaniami obrazowymi, usunięcia guza pozostawia się dziecko pod ścisłą obserwacją, bez leczenia uzupełniającego. W przypadku nieradykalnego usunięcia guza stosujemy miejscową radioterapię, natomiast w postaci anaplastycznej, zgodnie z programem PPGNDz, stosujemy agresywne, kompleksowe leczenie z chemioterapią przed radioterapią z użyciem etopozydu i ifosfamidu i chemioterapii po radioterapii, jak w medulloblastoma/PNET.² Dodanie chemioterapii w leczeniu anaplastycznej postaci ependymoma spowodowało wzrost 5-letniego przeżycia z 34,3 do 85,8%.

Nowotwory z pierwotnych komórek rozrodczych

Nowotwory z pierwotnych komórek rozrodczych są na podstawie budowy patomorfologicznej, podobnie jak guzy zlokalizowane poza OUN, dzielone na germinalne i niegerminalne. Wśród guzów niegerminalnych rozróżnia się raka zarodkowego, raka kosmówkowego, guz pęcherzyka żółtkowego i guzy mieszane. Ze względów terapeutycznych podział obejmuje grupy niewydzielającą, do której zalicza się germinoma, i wydzielającą ze zwiększonym stężeniem biomarkerów: AFP i/lub βhCG w surowicy i/lub płynie mózgowo-rdzeniowym. W przypadku podejrzenia guza wywodzącego się z pierwotnych komórek rozrodczych obowiązuje badanie biomarkerów w surowicy i w płynie mózgowo-rdzeniowym. Ich wydzielanie lub brak determinuje dalsze postępowanie. W przypadku guzów niewydzielających leczenie rozpoczyna się od zabiegu operacyjnego, po którym stosuje się intensywną chemioterapię. Taki sposób leczenia pozwala całkowicie wyeliminować napromienianie lub zredukować je do napromieniania miejscowego poszerzonego o komory, podczas gdy poprzednio stosowano napromienianie całej osi mózgowo-rdzeniowej. Taki sposób leczenia stosuje się w większości ośrodków.^18,19 Niektórzy autorzy proponują wysokodawkową chemioterapię z następowym autologicznym przeszczepem szpiku, bez napromieniania. Stosowany w Europie protokół SIOP, według którego prowadzone jest również leczenie w Polsce, zakłada stosowanie po zabiegu operacyjnym chemioterapii CarboPEI (karboplatyna, etopozyd naprzemiennie z ifosfamidem i etopozydem), a następnie napromienianie miejscowe plus układ komorowy lub na oś mózgowo-rdzeniową (w przypadkach postaci rozsianej).² Taki sposób leczenia pozwala na uzyskanie 5-letniego przeżycia całkowitego u 90,4% chorych.

W grupie guzów wydzielających, uważanych do niedawna za źle rokujące, w których rozpoznanie można ustalić dzięki zwiększonym stężeniom biomarkerów, leczenie rozpoczyna się od chemioterapii. W różnych ośrodkach stosuje się różną chemioterapię. W naszym ośrodku prowadzimy leczenie według protokołu SIOP obejmującego 4 kuracje złożone z etopzydu, ifosfamidu i cisplatyny podawane w odstępach 3-tygodniowych. Pozostała po chemioterapii resztka guza poddawana jest zabiegowi operacyjnemu i miejscowej radioterapii. W postaciach rozsianych, podobnie jak w guzach germinalnych, stosuje się napromienianie na oś mózgowo-rdzeniową.² Postępowanie takie pozwoliło na zwiększenie przeżycia 5-letniego chorych z 27 do 55%.

Guzy pnia mózgu

Naciekające guzy pnia są grupą nowotworów OUN obarczoną najpoważniejszym rokowaniem. Lokalizacja tych nowotworów decyduje o braku możliwości jakiejkolwiek (poza biopsją, która również nie jest wykonywana obecnie we wszystkich przypadkach) interwencji neurochirurgicznej. Wszelkie próby leczenia guzów w tej lokalizacji obarczone są dodatkowym ryzykiem. Obrzęk czy krwawienie do guza lub w jego okolicy może być równie fatalny w skutkach jak progresja samego guza. Dodatkowym czynnikiem wpływającym na rokowanie w tej grupie nowotworów jest ich patomorfologia. Są to w większości przypadków weryfikowanych badaniem mikroskopowym guzy glejowe o różnym stopniu złośliwości, a więc mało podatne na leczenie chemiczne i napromienianie. Stale podejmowane są jednak próby leczenia z użyciem różnych cytostatyków. W tym przypadku ich asortyment nie świadczy o wysokiej skuteczności, ale raczej o pewnej bezradności terapeutycznej. Przeprowadzane były również próby megachemioterapii z autologicznym przeszczepem szpiku, leczenie interferonem β, tamoksyfenem, które nie przyniosły jednak poprawy wyników leczenia.²⁰ Z tego względu w wielu ośrodkach neuroonkologicznych przyjęto za cel nie tyle wyleczenie chorego, ile przedłużenie jego życia w najlepszej możliwej do uzyskania jakości. Wysiłki międzynarodowego gremium neuroonkologów leczących dzieci z rozlanym glejakiem pnia mózgu (DIPG) skupiają się obecnie na zidentyfikowaniu chorych, u których można uzyskać długie przeżycie i zaproponowaniu w tej grupie optymalnego leczenia. Uzyskiwanie u 6-10% chorych z glejakami pnia mózgu 3-letniego przeżycia usprawiedliwia ciągłe poszukiwania i podejmowanie wszelkich prób leczenia. SFOP prowadzi badanie kliniczne oparte na badaniach molekularnych tkanki guza uzyskiwanej drogą biopsji stereotaktycznej i leczeniu celowanym.

Program PPGNDz zakłada ustalanie rozpoznania na podstawie wywiadu – czas pojawiania się i narastania objawów klinicznych oraz wynik badań obrazowych (bez biopsji) – i zastosowanie chemioterapii, w skład której wchodzi temozolomid i cisplatyna z następową radioterapią i chemioterapią podtrzymującą. Roczne przeżycie uzyskujemy u 52% dzieci, 21% przeżywa 2 lata a 9% – 5 lat. Zaobserwowaliśmy, że długość przeżycia warunkowana jest początkową reakcją na chemioterapię – dzieci, u których obserwujemy poprawę kliniczną i/lub radiologiczną po wstępnej chemioterapii, przeżywają dłużej.^1,21

W niektórych ośrodkach na świecie u chorych z naciekającymi nowotworami pnia mózgu w ogóle nie podejmuje się leczenia.

Glejaki o niskim stopniu złośliwości

W leczeniu glejaków o niskim stopniu złośliwości postępowaniem z wyboru jest radykalny zabieg neurochirurgiczny nieokaleczający chorego. Bardzo często pozwala to na całkowite wyleczenie (około 75%). Jeżeli guz jest nieoperacyjny lub usunięty tylko częściowo, pojawia się duży problem dalszego leczenia dziecka. Rozsądne wydaje się przyjęcie postawy wyczekującej i rozpoczynanie chemio- i/lub radioterapii w momencie progresji choroby, czy to klinicznej, czy w badaniach obrazowych. Do niedawna grupę chorych, u których leczenie uzupełniające rozpoczyna się od chemioterapii, stanowiły dzieci do 5 roku życia. Przyczynami takiego postępowania były zarówno spodziewane powikłania po radioterapii, jak i lepsza, stwierdzana w tej grupie wiekowej, reakcja na leczenie. Obecnie większość wiodących ośrodków, w tym ośrodki polskie, leczenie rozpoczyna od chemioterapii bez względu na wiek dziecka, traktując napromienianie jako ostateczność.^22,23 Standardowym programem leczenia wydaje się połączenie winkrystyny z karboplatyną. Chemioterapia ta jest dobrze tolerowana i pozwala na uzyskanie 2-letniego przeżycia bez progresji u 83,4%, a 3-letniego u 66,8%.²⁴ Porównywalne pod względem skuteczności jest podawanie winblastyny w monoterapii. Skuteczne są również inne schematy z cisplatyną, lomustyną, winorelbiną, a także temozolomidem stosowanym przewlekle, w dawkach mniejszych niż u chorych z glejakami o wysokim stopniu złośliwości.

Spośród 742 dzieci leczonych w ramach programu PPGNDz 5-letnie przeżycie uzyskano u 95,2%. Grupą o gorszym rokowaniu są niemowlęta, wśród których 5-letnie przeżycie udaje się uzyskać nie więcej niż u 68%. Szczególną zaś grupą są dzieci z chorobą Recklinghausena z glejakami drogi wzrokowej, u których udaje się uzyskać bardzo dobre długoletnie całkowite przeżycie, ale u dużego odsetka chorych dochodzi do znacznego upośledzenia lub utraty wzroku. U chorych tych obserwuje się bardziej nasiloną neurotoksyczność po podaniu winkrystyny. Ze względu na zwiększoną podatność na nowotworzenie w tej grupie istnieje obawa, że stosowanie chemioterapii zwiększy u nich częstość występowania drugich nowotworów. Z tego względu prowadzone są poszukiwania innych opcji terapeutycznych, szczególnie leczenia celowanego, które nie byłoby obciążone takimi następstwami.