Dostęp Otwarty

Radioterapia

Większość guzów mózgu u dzieci jest wrażliwych na napromienianie. Rozwijający się mózg jest jednak również podatny na uszkodzenia wywołane promieniowaniem jonizującym. Leczenie napromienianiem stale się poprawia dzięki systematycznemu rozwojowi technik radioterapii. Postęp w radioterapii zmierza z jednej strony w kierunku poprawienia działania przeciwnowotworowego, z drugiej zminimalizowania uszkodzeń w obrębie zdrowych tkanek. Metody radioterapii musiały więc zostać zmodyfikowane w taki sposób, aby obszar wymagający napromieniania był dokładnie określony, co uzyskano dzięki zastosowaniu urządzeń lokalizujących tkankę w przestrzeni trójwymiarowej, co pozwoliło w miarę możliwości na ograniczenie całkowitej objętości napromienianych tkanek.

Wraz z postępem wiedzy zmieniane są również wskazania dotyczące pola napromieniania i dawek. Obecnie napromienianie całego OUN (oś mózgowo-rdzeniowa) zaleca się tylko w nowotworach dających rozsiew drogą płynu mózgowo-rdzeniowego, to jest nowotworów typu medulloblastoma – PNET, pinealoblastoma oraz w ependymoma anaplasticum i złośliwych glejakach, ale jedynie u chorych ze stwierdzonym rozsiewem. W pozostałych przypadkach stosuje się napromienianie miejscowe na obszar guza lub jego loży. Wprowadzenie chemioterapii jako leczenia uzupełniającego pozwoliło na zmniejszenie dawki napromieniania na oś mózgowo-rdzeniową w medulloblastoma o ryzyku standardowym, a w postaciach zlokalizowanych guzów germinalnych pozwoliło ograniczyć pole napromieniania do obszaru guza i komór.

Jedną z modyfikacji klasycznej teleradioterapii jest metoda radioterapii stereotaktycznej pozwalająca na uzyskanie dużej sumarycznej dawki na guz przy niewielkiej ekspozycji zdrowych tkanek. Jest ona stosowana przy napromienianiu guzów lub loży po guzie (np. guzów pnia). Stosowana jest również tak zwana radiochirurgia (nóż gamma), czyli jednorazowe napromienianie określonego obszaru pojedynczą wysoką dawką kobaltu (Co) 60.

Wrażliwość na radioterapię zwiększa dobre utlenowanie tkanek, a także tak zwane radiouczulacze, do których zalicza się między innymi: cisplatynę, karboplatynę i interferon β.

Obecnie panuje pogląd, że u małych dzieci należy opóźnić podjęcie radioterapii, która wiąże się z wystąpieniem poważnych następstw odległych, między innymi dużego upośledzenia zdolności poznawczych. Analiza przeprowadzona na materiale własnym IP CZD, u chorych z długim okresem przeżycia napromienianych w wieku poniżej trzeciego roku życia na OUN z powodu medulloblastoma wykazała znaczne zaburzenia rozwoju psychosomatycznego. Co więcej, zaburzenia te narastają wraz z czasem obserwacji.

Z wyżej wymienionych względów leczenie uzupełniające po zabiegu chirurgicznym u najmłodszych dzieci, poniżej 3 roku życia, rozpoczyna się od chemioterapii, którą stosuje się do czasu, aż chory osiągnie wiek, kiedy możliwe będzie zastosowanie radioterapii. Im starsze dziecko, tym mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych będących następstwem radioterapii. Wiadomo jednak, że nawet u dorosłych radioterapia stosowana na mózg może przynieś niekorzystne skutki wczesne i odległe.2

Chemioterapia

Rozwój chemioterapii wielolekowej i jej rola w poprawie wyników leczenia guzów litych u dzieci zlokalizowanych poza OUN (guz Wilmsa, rhabdomyosarcoma, guzy kości) stanowiły bodziec do zastosowania chemioterapii również w guzach mózgu. W początkowym okresie odgrywała ona rolę marginalną. W 1975 roku zapoczątkowano prospektywne kontrolowane badania kliniczne w ramach Societe International d’Oncologie Pediatrique (SIOP) realizowane głównie przez ośrodki onkologii dziecięcej we Francji i Wielkiej Brytanii. Miały one na celu sprawdzenie skuteczności chemioterapii w leczeniu medulloblastoma, jednego z najczęstszych nowotworów złośliwych OUN u dzieci. W pierwszym badaniu, prowadzonym od stycznia 1975 roku, stosowano chemioterapię adiuwantową (uzupełniającą), w czasie radioterapii podawano raz w tygodniu winkrystynę (VCR) przez 8 tygodni, a następnie po zakończeniu radioterapii 8 kuracji VCR i lomustyną (CCNU) z przerwami 6-tygodniowymi między kuracjami. Nawet tego typu chemioterapia o stosunkowo niewielkiej intensywności spowodowała poprawę wyników leczenia w grupie dużego ryzyka.3 W drugim badaniu, prowadzonym od stycznia 1984 roku, wprowadzono w grupie dużego ryzyka chemioterapię typu „sandwich” (stosowaną po zabiegu, przed radioterapią, z jej odroczeniem) z zastosowaniem VCR, prokarbazyny (PCZ), metotreksatu (MTX) i perdnizonu (PDN). Uzyskano 3-letnie przeżycie bez wznowy/progresji u 55% leczonych dzieci. Stopniowo powiększano grupę stosowanych w leczeniu cytostatyków o karmustynę, etopozyd, cisplatynę, karboplatynę, cyklofosfamid, ifosfamid, metotreksat i dakarbazynę, badając skuteczność nowych intensywnych programów wielolekowej chemioterapii już nie tylko w medulloblastoma, ale także w pozostałych nowotworach OUN.

Włączenie chemioterapii do programu leczenia medulloblastoma źle rokujących i złośliwych glejaków spowodowało znaczną poprawę wyników leczenia tych nowotworów. Prawdziwym przełomem było jednak wprowadzenie chemioterapii do leczenia glejaków o niskim stopniu złośliwości zlokalizowanych w obrębie nerwów wzrokowych i podwzgórza. Zastosowana w tych przypadkach łagodna chemioterapia u 70% dzieci prowadzi do zmniejszenia masy guza lub przynajmniej zatrzymania jego wzrostu, co oceniane jest jako dobra odpowiedź na leczenie.

Obecnie chemioterapia odgrywa bardzo dużą rolę w leczeniu nowotworów mózgu i jej rola stale rośnie. Jej rodzaj i intensywność są uzależniane od budowy patomorfologicznej guza i wieku dziecka.

Na skuteczność chemioterapii ma wpływ przenikanie cytostatyków przez barierę krew-mózg, heterogeniczność guza i kinetyka komórek nowotworowych (indeks mitotyczny, frakcja wzrostowa). Penetrację cytostatyków przez barierę krew-mózg zwiększają środki osmotyczne (mannitol) i napromienianie, jednak stosowanie tych środków zwiększa również toksyczność.

Do 1996 roku leczenie nowotworów mózgu u dzieci w Polsce opierało się głównie na leczeniu chirurgicznym i radioterapii. Chemioterapia stosowana była w niewielkim zakresie, głównie w medulloblastoma. Pierwszy program kompleksowego leczenia nowotworów mózgu, ze szczególnym uwzględnieniem chemioterapii, został opracowany i wprowadzony do stosowania najpierw w Klinice Onkologii Instytutu „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w 1996 roku, a następnie z pewnymi modyfikacjami we wszystkich ośrodkach zajmujących się leczeniem tych nowotworów w Polsce. Od tego czasu dzieci z nowotworami mózgu są diagnozowane i leczone według ujednoliconego programu zaakceptowanego przez Polskie Towarzystwo Onkologii i Hematologii Dziecięcej w ramach Polskiej Pediatrycznej Grupy Neuroonkologii Dziecięcej (PPGNDz).2

Leczenie w zależności od rodzaju nowotworu i wieku dziecka

Sposób kompleksowego leczenia nowotworów OUN uzależniony jest od lokalizacji, stopnia zawansowania, budowy patomorfologicznej i wieku dziecka.

Leczenie nowotworów złośliwych u dzieci poniżej 3 roku życia

Zasadą w leczeniu złośliwych guzów mózgu u najmłodszych dzieci jest zastosowanie chemioterapii trwającej w zależności od protokołu od 6 do 18 miesięcy, po której w przypadku całkowitej remisji choroby rezygnuje się z napromieniania. Schematy zaproponowane przez różne grupy badawcze zawierają cisplatynę, karboplatynę, etopozyd, winkrystynę i cyklofosfamid. Societe Francaise d’Oncologie Pediatrique (SFOP) dodaje prokarbazynę, Childrens Cancer Group (CCG) ifosfamid, niemiecki HIT-SKK’92 ifosfamid, duże dawki metotreksatu i metotreksat podawany do płynu mózgowo-rdzeniowego przez zbiornik Omaya. W przypadku nawrotu lub progresji stosuje się chemioterapię drugiego rzutu i wprowadza wysokodawkową chemioterapię z następowym autologicznym przeszczepem szpiku oraz napromienianie (przeważnie z zastosowaniem obniżonych dawek na oś mózgowo-rdzeniową lub jedynie miejscowe). Trzyletnie przeżycie bez wznowy jest uzależnione od podtypu histopatologicznego i w grupie dzieci z nodular/desmoplastic medulloblastoma wynosi około 85%, przy całkowitym przeżyciu 90-100%, w grupie dzieci z podtypem klasycznym – odpowiednio 30 i 50%.6,7

Polski protokół (PPGNDz) kompleksowego leczenia guzów OUN zakłada stosowanie chemioterapii po zabiegu operacyjnym złożonej z: winkrystyny, etopozydu, cisplatyny naprzemiennie z winkrystyną, etopozydem i cyklofosfamidem w kuracjach przeprowadzanych w 3-tygodniowych odstępach przez 18 miesięcy, podobnie jak w programach innych autorów w przypadku progresji lub wznowy zmieniamy chemioterapię na ICE (ifosfamid, cisplatyna, etopozyd stosowane równocześnie w kuracji 5-dniowej) i stosujemy napromienianie w dawce dobranej indywidualnie.1 Taki sposób leczenia, mimo wyeliminowania radioterapii, pozwolił na uzyskanie 5-letniego przeżycia u 51,7% dzieci (w okresie wcześniejszym – 41,8%).

Leczenie guzów OUN u dzieci powyżej 3 roku życia

Medulloblastoma