Wstęp

Przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne (MPN – myeloproliferative neoplasms) od ponad 50 lat są przedmiotem zainteresowania lekarzy, histopatologów oraz genetyków klinicznych.

Patogeneza

Powstawanie wszystkich wyodrębnionych dotychczas postaci nowotworów mieloproliferacyjnych to efekt nabycia przez komórki macierzyste (lub wyjściowo tylko jedną komórkę macierzystą) defektów molekularnych zmieniających ich cykl życiowy. W większości przypadków komórki te mają przewagę proliferacyjną nad komórkami prawidłowymi. Prowadzi to do powstania klonów komórek hematopoetycznych. Różnorodna manifestacja kliniczna poszczególnych nowotworów mieloproliferacyjnych wydaje się rezultatem nabycia przez komórki klonalne dodatkowych zaburzeń molekularnych zakłócających przesyłanie sygnałów proliferacyjnych oraz inicjujących i podtrzymujących dojrzewanie komórkowe. W wielu przypadkach dotyczy to przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego przez kinazy tyrozynowe (np. kinaza BCR-ABL) lub cząsteczki powiązane z nimi funkcjonalnie (np. receptor dla trombopoetyny).

Przykłady mutacji genów kinaz tyrozynowych

Rola mutacji genu kinazy Janus 2

Milowym krokiem w poznaniu molekularnych przyczyn nowotworów mieloproliferacyjnych było odkrycie w 2005 r. związku między mutacją G1849T genu kinazy Janus 2 (JAK2) a czerwienicą prawdziwą.

Początkowo sądzono, że do rozwoju choroby dochodzi w chwili pojawienia się mutacji G1849T genu JAK2. Wkrótce okazało się, że choroba ma jednak charakter ewolucyjny. Wykazano, że u chorych z małą masą guza (zawartość allela G1849T genu JAK2 <25%) w granulocytach (bez mutacji G1849T genu JAK2) obecne są inne defekty wskazujące na klonalność granulopoezy. Mutacja G1849T genu JAK2 może zatem mieć charakter wtórny. Hipotezę tę potwierdza także endogenny wzrost kolonii erytroidalnych z typem dzikim (prawidłowym) genu JAK2 u osób z nowotworem mieloproliferacyjnym JAK2 G1849T⁺. Przemawia też za nią wykazanie u tego samego chorego (w obrębie jednej kolonii prowadzonej w warunkach in vitro) komórek z mutacją G1849T (ekson 14) i komórek z mutacjami w obrębie eksonu 12 genu JAK2 albo mutacji G1849T genu JAK2 i mutacji receptora dla trombopoetyny (MPL, W515K/L) w dwóch różnych komórkach progenitorowych.

W świetle aktualnych danych nie można jednak wykluczyć, że do mutacji genu JAK2 dochodzi w pewnych szczególnych okolicznościach. Wykazano wrodzoną predyspozycję do nabywania mutacji G1849T genu JAK2 u krewnych osób z nowotworami mieloproliferacyjnymi JAK2 G1849T⁺ oraz że do mutacji tej dochodzi preferencyjnie w tym chromosomie 9 pary, na którym występuje seria polimorfizmów jednonukleotydowych w obrębie genu JAK2 (tzw. haplotyp 46/1 albo haplotyp CCGG).