Wstęp

Genetyczne podłoże ma wiele chorób nerek, od dziedziczonych jednogenowo do bardziej powszechnych złożonych chorób wielogenowych. Zidentyfikowano geny odpowiedzialne za ponad 30 chorób nerek dziedziczonych według schematu mendlowskiego, takich jak autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek czy zespół Alporta. Szybki rozwój genetyki molekularnej pozwala również na identyfikację genów mających związek ze złożonymi, wielogenowymi schorzeniami, takimi jak nefropatie związane z cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym czy toczniem. Za dziedziczenie tych chorób odpowiedzialne są dziesiątki, a nawet setki powszechnie występujących wariantów genetycznych mających umiarkowany wpływ na ryzyko zachorowania. Obraz kliniczny jest bowiem wypadkową czynników genetycznych i środowiskowych. Metody genetyki molekularnej pozwalają identyfikować geny modulujące progresję choroby oraz określić ich rolę w patogenezie.

Jednogenowe choroby nerek

Najprostszym przykładem choroby o podłożu genetycznym jest choroba wywoływana przez pojedynczy defektywny gen. Identyfikacja genu w takich schorzeniach polega na analizie sprzężeń w dużych, wielopokoleniowych rodzinach. Do identyfikacji regionu chromosomu, w którym zlokalizowany jest gen choroby, stosuje się polimorficzne markery genetyczne. Zakłada się przy tym, że markery w pobliżu tego genu kosegregują z chorobą w danej rodzinie. Zidentyfikowano wiele mutacji będących przyczyną większości chorób; istnieją mutacje charakterystyczne dla danej rodziny. Taką heterogenność genetyczną obserwuje się w wielu dziedzicznych chorobach nerek, na przykład w zespole Alporta i wielotorbielowatości nerek o dziedziczeniu autosomalnym dominującym (ADPKD – autosomal dominant polycystic kidney disease), w których mutacje różnych genów wywołują podobne objawy. W poszczególnych rodzinach w patogenezie choroby uczestniczy ten sam gen.

Wielotorbielowatość nerek o dziedziczeniu autosomalnym dominującym

Choroba charakteryzuje się niejednorodnym obrazem klinicznym. Wiek, w którym zdiagnozowano chorobę, ciężkość jej przebiegu oraz stopień nasilenia objawów pozanerkowych można po części tłumaczyć heterogennością genetyczną. Ciężkość choroby zależy od typu mutacji. W rozwój ADPKD zaangażowane są przynajmniej dwa geny – PKD1, PKD2, kodujące odpowiednio białka: policystynę 1 – policystynę 2, oraz niezidentyfikowany jeszcze trzeci gen PKD3. W genie PKD1 (chromosom 16p13.3), odpowiedzialnym za około 85% przypadków choroby, zaobserwowano ponad 100 mutacji. Ponad 80 mutacji w genie PKD2 (chromosom 4q22) odpowiada za pozostałe 15% przypadków.