Wstęp

Predyspozycje genetyczne stanowią najważniejszy czynnik ryzyka większości układowych chorób tkanki łącznej. W ciągu ostatnich lat, dzięki wprowadzeniu nowych metod analizy genetycznej (w tym mikromacierzy), nastąpił znaczny postęp w ich poznawaniu. Rozpoznano już loci i niektóre geny o kluczowym znaczeniu w takich chorobach jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE) czy reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Oprócz oceny ryzyka chorób tkanki łącznej najważniejszym wykorzystaniem wiedzy o uwarunkowaniach genetycznych tych chorób jest poszukiwanie nowych sposobów ich leczenia. Określenie podłoża genetycznego wskazało bowiem na szlaki sygnalizacyjne istotne w ich patogenezie i wytyczyło kierunki badań nad nowymi sposobami leczenia. W rozdziale przedstawiono aktualną wiedzę na temat wpływu czynników genetycznych na wybrane choroby reumatyczne.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów charakteryzuje się niespecyficznym symetrycznym zapaleniem stawów, zmianami pozastawowymi i powikłaniami układowymi prowadzącymi do niepełnosprawności, postępującego inwalidztwa i przedwczesnego zgonu. Etiologia choroby jest nieznana. Jej geneza jest prawdopodobnie wieloczynnikowa.

Ryzyko zachorowania

W badaniach bliźniąt wykazano częstsze współwystępowanie RZS u bliźniąt monozygotycznych niż u dizygotycznych. Na tej podstawie oszacowano, że czynniki genetyczne odpowiadają za wystąpienie RZS w 60%.

Na ryzyko RZS najsilniej wpływa polimorfizm regionu MHC; mechanizm ten występuje we wszystkich populacjach. Ryzyko zachorowania na RZS u bliźniaków homozygotycznych w zakresie wspólnego epitopu jest 5 razy wyższe niż u dizygotycznych. Pozostałe genetyczne czynniki ryzyka RZS są natomiast różne dla poszczególnych grup etnicznych (prawdopodobnie z wyjątkiem STAT4).

Czynniki genetyczne predysponujące do RZS przedstawia tabela 1. W wymienionych tam zaburzeniach, poza zmianami w regionie HLA-DR3, występuje zwykle postać RZS z przeciwciałami przeciw cyklicznemu cytrulinowanego peptydowi.

Geny głównego układu zgodności tkankowej

Najlepiej poznany i udokumentowany jest związek RZS z polimorfizmem regionu HLA-DRB1, zawierającego geny głównego układu zgodności tkankowej (MHC – major histocompatibility complex). Występujące u chorych z różnych populacji podtypy HLA-DRB1 kodują podobne sekwencje aminokwasów, nazywane wspólnym epitopem (częścią antygenu rozpoznawaną przez układ odpornościowy). Znajduje się on w pozycji 70-74 na łańcuchu HLA-DR β. Jego sekwencje aminokwasowe skojarzone z RZS to QKRAA, QRRAA lub RRAAA (Q – glicyna, K – lizyna, R – arginina, A – alanina). Występuje on w następujących serotypach: HLA-DRB1*0401/0404/0405/0408, HLA-DRB1*0101/0102 i HLA-DRB1*1001, *1402 i *1406.