Definicja

Zespół Marfana jest dziedziczną chorobą tkanki łącznej, uwarunkowaną zmianami budowy i czynności fibryliny 1, wynikającymi z defektu kodującego ją genu. Istnieje ogromna liczba możliwych defektów genu kodującego fibrylinę 1 i dlatego u chorych występują różne zmiany struktury tego białka. Tłumaczy to różnorodność obrazu klinicznego zespołu Marfana.

Zespół Marfana został opisany w 1896 r. przez francuskiego pediatrę A.B.J. Marfana. Gen odpowiedzialny za rozwój zespołu Marfana opisał F. Ramirez w 1991 r. Zespół Marfana (MFS – Marfan syndrome) jest oznaczony numerem 154700 w klasyfikacji chorób dziedzicznych Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM).

Patogeneza

Fibryliny to grupa glikoprotein (dawniej określanych jako glikoproteidy strukturalne tkanki łącznej), które tworzą mikrofibryle. Mikrofibryle powstają w wyniku polimeryzacji fibryliny i tworzą błony otaczające elastynę, co jest niezbędne do wytworzenia włókien elastycznych. Mikrofibryle pełnią też inne funkcje, m.in. mocują soczewkę oka do ciała rzęskowego, stabilizują połączenie skóry właściwej z naskórkiem i prawdopodobnie regulują wzrost struktur zbudowanych z tkanki łącznej.

Znane są trzy fibryliny, będące produktami odrębnych genów:

• fibrylina typu 1 występuje w tkance łącznej, szczególnie w ścianie naczyń, skórze, płucach, rogówce i ciele rzęskowym, a także chrząstkach i ścięgnach
• fibrylina typu 2 odgrywa rolę we wczesnych okresach tworzenia włókien elastycznych; zaburzenia jej budowy są przyczyną zespołu Bealsa (inaczej Bealsa-Hechta). Charakterystyczne dla pacjentów z zespołem Bealsa są wrodzone przykurcze wielu stawów oraz długie palce rąk i stóp
• fibrylina typu 3 występuje głównie w ośrodkowym układzie nerwowym.

Budowa i czynność fibryliny typu 1

Fibrylina typu 1 jest białkiem o masie cząsteczkowej ok. 350 kDa. Jest syntetyzowana w postaci białka prekursorowego zawierającego 2871 reszt aminokwasowych. Gen kodujący fibrylinę typu 1 znajduje się na chromosomie 15 w pozycji 15q21.1. Jest to stosunkowo duży gen, nazwany FBN1, liczący ok. 200 kb. Sekwencję kodującą tworzy 65 eksonów. Opisano ponad 200 różnych mutacji genu kodującego.

Fibrylina typu 1 ma złożoną budowę, w której wyróżnia się 5 odcinków:

• największy, stanowiący ok. 75% całego białka, to bogaty w reszty cysteinowe odcinek zawierający 46 fragmentów zbliżonych strukturalnie do naskórkowego czynnika wzrostu (EGF-like); uczestniczy on w łączeniu z innymi białkami i może przyłączać jony wapniowe. Inna część tego odcinka jest zbliżona strukturalnie do białka wiążącego transformujący czynnik wzrostu β₁ (TGFBBP transforming growth factor β₁-binding protein); jedną z ważnych funkcji biologicznych fibryliny typu 1 jest wiązanie tego czynnika
• odcinek bogaty w reszty zasadowych aminokwasów
• odcinek bogaty w reszty cysteinowe
• odcinek zawierający reszty prolilowe
• fragment karboksyterminalny (C-końcowy).

Epidemiologia

Zespół Marfana dziedziczy się autosomalnie dominująco, czyli prawdopodobieństwo jego wystąpienia wynosi 50%, jeżeli choruje jedno z rodziców. Częstość występowania zespołu Marfana szacuje się na 0,02-0,04%, czyli 1 na 10 000-20 000 żywych urodzeń....