Wstęp

Już w 1856 r. Rudolf Virchow wysunął hipotezę, że przyczyną zakrzepów mogą być zmiany w składzie krwi. W 1965 r. Egeberg jako pierwszy opisał wrodzony niedobór antytrombiny u wielu członków tej samej rodziny, wiążący się ze skłonnością do zakrzepicy żylnej. Niespełna 20 lat po tym odkryciu ukazały się doniesienia o związku żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej z uwarunkowanym genetycznie niedoborem białka C i białka S.

Do 1993 r. jedynie u 5-15% pacjentów można było zidentyfikować wrodzone defekty usposabiające do zakrzepicy. W 1993 r. Dahlbäck i wsp. odkryli nowy czynnik ryzyka zakrzepicy – oporność na aktywowane białko C (APC-R – activated protein C-resistance). Rok później Bertina i wsp. wyjaśnili, że w 95% przypadków przyczyną APC-R jest polimorfizm G1691A genu czynnika krzepnięcia V. Od miasta, w którym dokonano odkrycia, zmutowany czynnik V (czynnik V 506Q) nosi nazwę czynnika V Leiden (polska nazwa: Lejda). W 1996 r. wykryto następny czynnik ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – polimorfizm G20210A genu protrombiny (PTG20210A). Dwa ostatnie odkrycia pozwoliły zrozumieć skalę dziedzicznej skłonności do żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Podjęte w drugiej połowie lat 90. ub.w. badania epidemiologiczne wykazały, że czynnik V Leiden wykrywa się u 3-7% białej ludności Europy, a polimorfizm PTG20210A u 1-3%. Owe defekty zwiększają ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, zaburzają bowiem proces krzepnięcia krwi.

Fizjologia krzepnięcia krwi

Etapy tworzenia fibryny

Krzepnięcie krwi polega na zamianie rozpuszczalnego białka osocza, fibrynogenu, w sieć przestrzenną fibryny. Proces krzepnięcia zapoczątkowuje utworzenie kompleksu czynnika tkankowego (TF – tissue factor), przezbłonowego białka odsłanianego w miejscu uszkodzenia naczynia krwionośnego, z aktywnym czynnikiem VII (tj. VIIa). Reakcja ta zachodzi w obecności jonów wapnia na powierzchni komórek, najczęściej płytek krwi, których błony dostarczają ujemnie naładowanych fosfolipidów (ryc. 1). Kompleks TF-VIIa aktywuje czynniki IX i X, odpowiednio do IXa i Xa. Czynnik Xa bez swego kofaktora – aktywnego czynnika V (tj. Va) – wytwarza niewielką ilość trombiny (zbyt małą, aby utworzyć stabilną fibrynę, ale wystarczającą do aktywacji płytek krwi, oddzielenia czynnika VIII od czynnika von Willebranda oraz aktywacji czynników V, VIII i XI). Natychmiast po utworzeniu niewielkiej ilości trombiny kompleks Xa-VIIa-TF jest inaktywowany przez inhibitor szlaku krzepnięcia zależnego od czynnika tkankowego (TFPI – tissue factor pathway inhibitor). Jednak proces krzepnięcia jest podtrzymywany przez czynnik IXa powstały pod wpływem kompleksu TF-VIIa. Czynnik IXa tworzy na powierzchni aktywowanych płytek krwi kompleks z zaktywowanym przez wytworzoną uprzednio niewielką ilość trombiny czynnikiem VIII (VIIIa) i czynnikiem X. W kompleksie tym, nazywanym tenazą, czynnik X ulega aktywacji do czynnika Xa, który z kolei tworzy na powierzchni płytek kompleks z aktywowanym (także przez trombinę) czynnikiem V i czynnikiem II, czyli protrombiną. Tym razem powstaje duża ilość trombiny zdolna do utworzenia fibryny. Końcowym etapem jest stabilizacja polimeru fibryny przez aktywny czynnik XIII (czynnik XIIIa).