Podyplomie

Genetyczne podstawy chorób nowotworowych przewodu pokarmowego

Aleksandra Tołoczko-Grabarek, Jan Lubiński

Wstęp

Rozwój nowotworów złośliwych jest skutkiem nakładania się genetycznie uwarunkowanej predyspozycji i czynników środowiskowych. Czynniki genetyczne są odpowiedzialne za predyspozycję jedno- lub wielogenową, wysoką albo umiarkowaną. W zależności od rodzaju i miejsca uszkodzenia DNA różny jest typ dziedziczenia oraz charakterystyka rodowodowo-kliniczna. Jednogenowe dziedziczenie autosomalne dominujące (AD) na ogół charakteryzuje się występowaniem zachorowań w każdym pokoleniu, u blisko 50% krewnych, niezależnie od płci. Oceniając rodowód rodziny obciążonej nowotworami, należy pamiętać o fenokopiach, czyli niezwiązanych z nosicielstwem określonej mutacji przypadkowych zachorowaniach na nowotwory w rodzinie. W przypadku predyspozycji wielogenowej choruje zwykle tylko jeden członek rodziny, u którego współdziałanie słabych mutacji i polimorfizmów w wielu genach z wpływem czynników środowiskowych znacznie zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych różnych narządów.

Rak żołądka

Rak żołądka jest jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego. W około 20% wszystkich przypadków stwierdza się rodzinną agregację nowotworów, co sugeruje, że przyczyną zachorowania w tych rodzinach jest predyspozycja genetyczna. Opisano kilka zespołów dziedzicznej predyspozycji do nowotworów, w przebiegu których rak żołądka występuje ze zwiększoną częstością:

  • zespół dziedzicznego niezwiązanego z polipowatością raka jelita grubego (zespół Lyncha)
  • zespół dziedzicznego raka sutka lub jajnika
  • zespół rodzinnej polipowatości gruczolakowatej jelita grubego
  • zespół Cowden
  • zespół Peutza-Jeghersa
  • zespół Li-Fraumeniego
  • zespół Blooma
  • zespół E-kadheryny (jedyny zespół predysponujący do dziedzicznego raka żołądka specyficznego narządowo i o ustalonym podłożu genetycznym).

Podłoże genetyczne

Zespół E-kadheryny

Dziedziczny rozlany rak żołądka w części przypadków jest spowodowany mutacjami genu E-kadheryny (CDH1). W obrębie CDH1 wykrywa się mutacje różnego rodzaju, zarówno punktowe typu substytucji nukleotydu (ok. 70% wszystkich mutacji), jak i insercje oraz delecje. Mutacje CDH1 są dziedziczone autosomalnie dominująco, a ryzyko zachorowania na rozlanego raka żołądka u ich nosicieli szacuje się na 40-80%.

Oprócz raka żołądka u nosicieli mutacji w CDH1 opisano również występowanie raka sutka typu zrazikowego (39% ryzyko u kobiet), raka jelita grubego oraz raka gruczołu krokowego.

Z ostatnich publikacji wynika, że w 30-40% rodzin z dziedzicznym rakiem żołądka (HDGC – hereditary diffuse gastric cancer) oraz w 50% rodzin z rakiem żołądka rozpoznanym u dwóch krewnych przed 50 r.ż. wykrywa się mutacje genu CDH1. W naszym ośrodk...